Un estudio de FX-909 en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas, incluido el carcinoma urotelial avanzado

1. Capaz de entender y dispuesto a firmar un consentimiento informado.
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2

4. Parte A (aumento de la dosis): neoplasias malignas sólidas metastásicas o localmente avanzadas (irresectables) diagnosticadas histológica o citológicamente que han progresado después de toda la terapia estándar disponible para el tipo de tumor específico, o para las que no existe una terapia estándar. Los pacientes para quienes las terapias estándar son intolerables o consideradas inapropiadas por el investigador son elegibles.

   Parte B (Expansión): Carcinoma urotelial localmente avanzado (irresecable) o metastásico diagnosticado histológica o citológicamente con alteraciones genéticas definidas. Los pacientes en la Parte B deben haber progresado después de toda la terapia estándar disponible (p. ej., anti-muerte celular programada [ligando] 1 [PD(L)1], conjugado(s) de anticuerpo-fármaco y quimioterapia doble basada en platino), no haber podido tolerar la terapia estándar, o ser considerado inapropiado para la terapia estándar por el Investigador.

5. Parte A (Escalamiento de dosis): Los pacientes con o sin enfermedad medible (como se define en RECIST versión 1.1) serán elegibles para la inscripción.

   Parte B (Expansión): Los pacientes deben tener enfermedad medible según RECIST versión 1.1 con ≥ 1 sitio de enfermedad medible que no haya sido irradiado previamente o haya progresado después de la radioterapia.

6. Se debe proporcionar una muestra de tumor de archivo, incrustada en parafina y fijada con formol (consulte el Manual de laboratorio para obtener detalles) que no tenga más de 30 meses en el momento de la selección, a menos que el paciente consienta en proporcionar una biopsia fresca durante la selección.
7. Los valores de laboratorio de detección cumplen con los criterios descritos en el protocolo. Los criterios hematológicos pueden cumplirse con la transfusión de hemoderivados o la administración de G-CSF, siempre que no se administren dentro de los 7 días posteriores a la C1D1.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes mujeres que están embarazadas (confirmado con una prueba de embarazo positiva) o amamantando.
2. Quimioterapia previa contra el cáncer o terapia dirigida de moléculas pequeñas, ya sea en investigación o comercialmente aprobada y disponible, dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. Cuando la terapia más reciente fue una terapia biológica (incluidos los conjugados de anticuerpo y fármaco), un inhibidor del punto de control inmunitario (p. ej., anti-PD(L)1 o anti-CTLA4) o un agonista inmunitario, los pacientes deben esperar 4 semanas antes de comenzar la terapia. con FX-909.
3. Terapia previa inhibiendo directamente PPARG o RXRA.
4. Eventos adversos de la terapia anterior que no han regresado al valor inicial o no se han estabilizado en el Grado 1 (excepto alopecia, pérdida de la audición, vitíligo, endocrinopatía tratada con terapia de reemplazo y neuropatía de Grado ≤ 2) antes de la administración del fármaco del estudio.
5. Cirugía mayor previa (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
6. Radioterapia previa con un lavado inadecuado entre la última dosis y el inicio del fármaco del estudio, definida de la siguiente manera: 1) se requieren al menos 2 semanas para la radiación paliativa en las extremidades para las metástasis óseas óseas; y 2) se requieren al menos 4 semanas para la radiación en sitios que no sean las extremidades.
7. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores, a menos que se cure solo con cirugía y esté continuamente libre de enfermedad. Las excepciones incluyen carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, melanoma in situ después de una resección de espesor total sin recurrencia, cáncer de útero en estadio 1, cáncer de próstata localizado que se trató quirúrgicamente con intención curativa y se presume curado, u otras neoplasias malignas con un resultado curativo esperado.
8. Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg en detección, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicada menor de 40 años en familiares de primer grado.
9. Diagnóstico activo conocido de lipodistrofia/lipoatrofia, o una necesidad continua de recibir medicamentos que se sabe que causan lipodistrofia/lipoatrofia
10. Cualquier infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa no controlada que requiera tratamiento.
11. Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Aquellos que no tengan una carga viral detectable en terapia antirretroviral altamente activa (HAART) están permitidos.
12. Los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (indicada por un antígeno de superficie del VHB positivo y/o un anticuerpo central de la hepatitis B), los pacientes con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa pueden recibir profilaxis universal o un tratamiento preventivo. enfoque consistente con las pautas regionales o nacionales para pacientes que reciben terapias contra el cáncer.
13. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC). Se permiten aquellos que hayan completado la terapia curativa para el VHC y no tengan una carga viral detectable.
14. Diagnóstico previo de pancreatitis crónica o recurrente (> 1 episodio) en cualquier momento o diagnóstico de pancreatitis aguda dentro de los 6 meses anteriores a la selección
15. Deterioro significativo de la función pulmonar indicado por saturaciones de oxígeno en reposo por debajo del 92% o que requiere el uso crónico de oxígeno suplementario ambulatorio.
16. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no controladas o sintomáticas, enfermedad leptomeníngea o meningitis carcinomatosa. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas si han permanecido estables después de la radioterapia adecuada durante 1 mes.
17. Necesidad de tratamiento con dosis altas de esteroides orales o intravenosos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente). Las dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de endocrinopatías pueden continuarse si el paciente está en una dosis estable durante al menos 1 mes.
18. Necesidad o necesidad anticipada de tratamiento con una terapia prohibida descrita en el protocolo durante la fase de tratamiento de este estudio
19. Participación simultánea en cualquier otro estudio terapéutico de investigación

20. Antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares:

    • Antecedentes recientes (dentro de los 6 meses anteriores a la selección) de arritmia cardíaca grave no controlada (incluida la fibrilación auricular sin control adecuado de la frecuencia) o anomalías en el ECG clínicamente significativas, incluido el bloqueo del nódulo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o tercer grado
    • Evento cerebrovascular documentado (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), miocardiopatía, infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina de pecho inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación en los 6 meses anteriores a la inscripción
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV) según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association
    • Antecedentes recientes (dentro de los últimos 6 meses) de pericarditis sintomática
21. Eventos tromboembólicos y/o trastornos hemorrágicos ≤ 28 días (p. ej., trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
22. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.
23. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que no se controla adecuadamente con dieta y ejercicio o agentes hipoglucemiantes orales (como se define por los criterios de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas en la Tabla 6; la medicación para la diabetes mellitus tipo 2 debe haber permanecido estable durante los últimos 14 días antes de la selección).
24. Hipersensibilidad conocida a FX-909 o a alguno de sus excipientes (ver la lista de excipientes en la Tabla 7)
25. Pacientes con trastornos gastrointestinales que pueden interferir con la capacidad de tragar tabletas o absorber la medicación del estudio.
26. El paciente es o tiene un familiar inmediato (p. ej., cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es miembro del sitio del estudio o del personal del Patrocinador directamente involucrado en este estudio, a menos que el Comité de Revisión Institucional (IRB, por sus siglas en inglés) prospectivo o el Comité de Ética Se otorga la aprobación del comité (CE) (por el presidente o la persona designada) que permite la excepción a este criterio para un paciente específico.
27. Pacientes con cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de ingresar al estudio.
28. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.