Исследование FX-909 у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными новообразованиями, включая прогрессирующий уротелиальный рак

1. Способен понять и готов подписать информированное согласие.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2

4. Часть A (повышение дозы): гистологически или цитологически диагностированные, местно-распространенные (нерезектабельные) или метастатические солидные злокачественные новообразования, которые прогрессировали после всей доступной стандартной терапии для определенного типа опухоли или для которых не существует стандартной терапии. Пациенты, для которых стандартные методы лечения непереносимы или признаны исследователем неприемлемыми, имеют право на участие.

   Часть B (расширение): гистологически или цитологически диагностированная местно-распространенная (нерезектабельная) или метастатическая уротелиальная карцинома с определенными генетическими изменениями. Пациенты в части B должны иметь прогрессирование после всей доступной стандартной терапии (например, против программируемой гибели клеток (лиганд) 1 [PD(L)1], конъюгата [ов] антитело-лекарственное средство и двухкомпонентной химиотерапии на основе платины), не могут переносить стандартную терапию или быть сочтенным исследователем неприемлемым для стандартной терапии.

5. Часть A (повышение дозы): Пациенты с поддающимся измерению заболеванием или без него (согласно определению RECIST версии 1.1) будут иметь право на регистрацию.

   Часть B (расширение): Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1 с ≥ 1 очагом поддающегося измерению заболевания, которое ранее не подвергалось облучению или прогрессировало после лучевой терапии.

6. Должен быть предоставлен архивный, залитый парафином, фиксированный формалином образец опухоли (подробности см. в Руководстве по лабораторным исследованиям), возраст которого на момент скрининга не превышает 30 месяцев, за исключением случаев, когда пациент соглашается сделать свежую биопсию во время скрининга.
7. Скрининговые лабораторные значения соответствуют критериям, изложенным в протоколе. Гематологические критерии могут быть удовлетворены переливанием продуктов крови или введением Г-КСФ при условии, что их не вводят в течение 7 дней после C1D1.

Критерий исключения:

1. Пациенты женского пола, которые беременны (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормят грудью.
2. Предшествующая противоопухолевая химиотерапия или низкомолекулярная таргетная терапия, экспериментальная или коммерчески одобренная и доступная, в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала введения исследуемого препарата. Если самой последней терапией была биологическая терапия (включая конъюгаты антитело-лекарственное средство), ингибитор контрольных точек иммунитета (например, анти-PD(L)1 или анти-CTLA4) или иммунный агонист, пациенты должны подождать 4 недели до начала терапии. с FX-909.
3. Предыдущая терапия напрямую ингибировала PPARG или RXRA.
4. Нежелательные явления от предшествующей терапии, которые не вернулись к исходному уровню или стабилизировались на уровне 1 (за исключением алопеции, потери слуха, витилиго, эндокринопатии, купируемой заместительной терапией, и невропатии степени ≤ 2) до введения исследуемого препарата.
5. Предшествующая серьезная операция (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель до введения исследуемого препарата.
6. Предшествующая лучевая терапия с неадекватным вымыванием между последней дозой и началом приема исследуемого препарата, определяемая следующим образом: 1) требуется не менее 2 недель для паллиативного облучения конечностей при костных метастазах; и 2) требуется не менее 4 недель для облучения неконечных участков.
7. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение предыдущих 2 лет, если только оно не было излечено с помощью только хирургического вмешательства и постоянно не проявляло признаков заболевания. Исключения включают надлежащим образом пролеченную карциному in situ шейки матки, немеланомную карциному кожи, меланому in situ в статусе после полнослойной резекции без рецидива, рак матки 1 стадии, локализованный рак предстательной железы, который лечился хирургическим путем с лечебной целью и предположительно излечился, или другие злокачественные новообразования с ожидаемым излечивающим исходом.
8. Коррекция интервала QT с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 470 мс при скрининге, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства.
9. Известный активный диагноз липодистрофии/липоатрофии или постоянная потребность в приеме лекарств, вызывающих липодистрофию/липоатрофию
10. Любая активная неконтролируемая системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая лечения.
11. Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Те, у кого нет определяемой вирусной нагрузки на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), допускаются.
12. Пациенты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (HBV) (на что указывает положительный результат поверхностного антигена HBV и/или сердцевинного антитела к гепатиту B), пациенты с отрицательным результатом анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) могут пройти либо универсальную профилактику, либо упреждающее лечение. подход, соответствующий региональным или национальным руководствам для пациентов, получающих противораковую терапию.
13. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС). Допускаются лица, завершившие лечебную терапию ВГС и не имеющие определяемой вирусной нагрузки.
14. Предварительный диагноз хронического или рецидивирующего (> 1 эпизода) панкреатита в любое время или диагноз острого панкреатита в течение 6 месяцев до скрининга
15. Значительное нарушение функции легких, на которое указывает сатурация кислорода в покое ниже 92% или требующая постоянного использования амбулаторного дополнительного кислорода.
16. Неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), лептоменингеальное заболевание или карциноматозный менингит. Бессимптомные метастазы в головной мозг допускаются, если они стабильны после соответствующей лучевой терапии в течение 1 месяца.
17. Необходимость лечения высокими дозами пероральных или внутривенных стероидов (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента). Физиологические дозы кортикостероидов для лечения эндокринопатий могут быть продолжены, если пациент находится на стабильной дозе в течение как минимум 1 месяца.
18. Необходимость или предполагаемая потребность в лечении запрещенной терапией, описанной в протоколе, на этапе лечения в этом исследовании.
19. Одновременное участие в любом другом исследовательском терапевтическом исследовании

20. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе:

    • Недавний анамнез (в течение 6 месяцев до скрининга) серьезной неконтролируемой сердечной аритмии (включая мерцательную аритмию без адекватного контроля ЧСС) или клинически значимых отклонений на ЭКГ, включая блокаду атриовентрикулярного узла второй степени (тип II) или третьей степени.
    • Документально подтвержденное цереброваскулярное событие (инсульт или транзиторная ишемическая атака), кардиомиопатия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV) в соответствии с системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    • Недавний анамнез (в течение последних 6 месяцев) симптоматического перикардита
21. Тромбоэмболические явления и/или нарушения свертываемости крови ≤ 28 дней (например, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия) до введения первой дозы исследуемого препарата
22. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
23. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, которые недостаточно контролируются диетой и физическими упражнениями или пероральными гипогликемическими средствами (согласно критериям HbA1c и уровня глюкозы в плазме натощак в таблице 6; лечение сахарным диабетом 2 типа должно оставаться стабильным в течение за последние 14 дней до скрининга).
24. Известная гиперчувствительность к FX-909 или любому из его вспомогательных веществ (см. Таблицу 7 для списка вспомогательных веществ)
25. Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут мешать способности глотать таблетки или всасывать исследуемые препараты.
26. Пациент является или имеет ближайших родственников (например, супругу, родителя/законного опекуна, брата, сестру или ребенка), которые являются членами исследовательского центра или сотрудниками спонсора, непосредственно участвующими в этом исследовании, за исключением случаев, когда потенциальный экспертный совет учреждения (IRB) или отдел по этике Утверждение Комитета (EC) (председателем или уполномоченным лицом) дается с возможностью исключения из этого критерия для конкретного пациента.
27. Пациенты с любым психологическим, семейным, социологическим или географическим состоянием, потенциально препятствующим соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до включения в исследование.
28. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.