Um estudo do FX-909 em pacientes com malignidades sólidas avançadas, incluindo carcinoma urotelial avançado

1. Capaz de entender e disposto a assinar um consentimento informado.
2. Idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

4. Parte A (aumento de dose): Malignidades sólidas metastáticas ou localmente avançadas (irressecáveis) com diagnóstico histológico ou citológico que progrediram após toda a terapia padrão disponível para o tipo específico de tumor ou para as quais não existe terapia padrão. Os pacientes para os quais as terapias padrão são intoleráveis ​​ou consideradas inadequadas pelo investigador são elegíveis.

   Parte B (Expansão): Carcinoma urotelial com diagnóstico histológico ou citológico, localmente avançado (irressecável) ou metastático com alterações genéticas definidas. Os pacientes na Parte B devem ter progredido após toda a terapia padrão disponível (por exemplo, anti-morte celular programada (ligante) 1 [PD(L)1], conjugado(s) anticorpo-droga[s] e quimioterapia dupla à base de platina), incapazes de tolerar a terapia padrão ou ser considerado inadequado para a terapia padrão pelo investigador.

5. Parte A (Aumento da Dose): Pacientes com ou sem doença mensurável (conforme definido pelo RECIST versão 1.1) serão elegíveis para inscrição.

   Parte B (Expansão): Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 com ≥ 1 local de doença mensurável que não tenha sido previamente irradiado ou tenha progredido após radioterapia.

6. Uma amostra de tumor de arquivo, embebida em parafina e fixada em formalina (consulte o Manual do Laboratório para obter detalhes) que não tenha mais de 30 meses no momento da triagem deve ser fornecida, a menos que o paciente consinta em fornecer uma nova biópsia durante a triagem.
7. Os valores laboratoriais de triagem atendem aos critérios descritos no protocolo. Critérios hematológicos podem ser atendidos com transfusão de hemoderivados ou administração de G-CSF, desde que não sejam administrados dentro de 7 dias de C1D1.

Critério de exclusão:

1. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas (confirmadas com um teste de gravidez positivo) ou amamentando.
2. Quimioterapia anticancerígena anterior ou terapia direcionada a pequenas moléculas, seja experimental ou comercialmente aprovada e disponível, dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do início da administração do medicamento em estudo. Quando a terapia mais recente foi uma terapia biológica (incluindo conjugados anticorpo-droga), um inibidor do ponto de checagem imunológico (por exemplo, anti-PD(L)1 ou anti-CTLA4) ou agonista imunológico, os pacientes devem esperar 4 semanas antes de iniciar a terapia com FX-909.
3. Terapia prévia inibindo diretamente PPARG ou RXRA.
4. Eventos adversos da terapia anterior que não retornaram à linha de base ou se estabilizaram no Grau 1 (exceto alopecia, perda auditiva, vitiligo, endocrinopatia controlada com terapia de reposição e neuropatia de Grau ≤ 2) antes da administração do medicamento em estudo.
5. Cirurgia de grande porte anterior (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
6. Radioterapia prévia com uma eliminação inadequada entre a última dose e o início do medicamento do estudo, definida da seguinte forma: 1) pelo menos 2 semanas para radiação paliativa nas extremidades para metástases ósseas ósseas são necessárias; e 2) é necessário pelo menos 4 semanas para irradiação para locais fora das extremidades.
7. História de outra malignidade nos últimos 2 anos, a menos que curada apenas por cirurgia e continuamente livre de doença. As exceções incluem carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, status de melanoma in situ após ressecção de espessura total sem recorrência, câncer uterino estágio 1, câncer de próstata localizado que foi tratado cirurgicamente com intenção curativa e presumivelmente curado, ou outras malignidades com um resultado curativo esperado.
8. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms no rastreamento, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
9. Diagnóstico ativo conhecido de lipodistrofia/lipoatrofia ou uma necessidade contínua de receber medicamentos conhecidos por causar lipodistrofia/lipoatrofia
10. Qualquer infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa e descontrolada que requeira tratamento.
11. História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Aqueles que não têm carga viral detectável em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos.
12. Pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) (indicada por um antígeno de superfície de HBV positivo e/ou anticorpo core da hepatite B), pacientes com ensaio negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR) são permitidos com profilaxia universal ou tratamento preventivo abordagem consistente com as diretrizes regionais ou nacionais para pacientes que recebem terapias anticancerígenas.
13. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV). Aqueles que completaram a terapia curativa para HCV e não têm carga viral detectável são permitidos.
14. Diagnóstico prévio de pancreatite crônica ou recorrente (> 1 episódio) a qualquer momento ou diagnóstico de pancreatite aguda nos 6 meses anteriores à triagem
15. Comprometimento significativo da função pulmonar indicado por saturações de oxigênio em repouso abaixo de 92% ou necessidade de uso crônico de oxigênio suplementar ambulatorial.
16. Metástases descontroladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), doença leptomeníngea ou meningite carcinomatosa. Metástases cerebrais assintomáticas são permitidas se estiverem estáveis ​​após radioterapia apropriada por 1 mês.
17. Necessidade de tratamento com altas doses de esteróides orais ou intravenosos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente). Doses fisiológicas de corticosteroides para tratamento de endocrinopatias podem ser mantidas se o paciente estiver em uma dose estável por pelo menos 1 mês.
18. Necessidade ou necessidade antecipada de tratamento com uma terapia proibida descrita no protocolo durante a fase de tratamento deste estudo
19. Participação simultânea em qualquer outro estudo terapêutico investigativo

20. Histórico de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares:

    • História recente (nos 6 meses anteriores à triagem) de arritmia cardíaca grave descontrolada (incluindo fibrilação atrial sem controle adequado da frequência) ou anormalidades clinicamente significativas no ECG, incluindo bloqueio do nódulo atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau
    • Evento cerebrovascular documentado (AVC ou ataque isquêmico transitório), cardiomiopatia, infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina pectoris instável), angioplastia coronariana, colocação de stent ou enxerto de bypass nos 6 meses anteriores à inscrição
    • Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV), conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association
    • História recente (nos últimos 6 meses) de pericardite sintomática
21. Eventos tromboembólicos e/ou distúrbios hemorrágicos ≤ 28 dias (por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) antes da primeira dose do medicamento do estudo
22. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou comprometa o cumprimento do protocolo.
23. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2 que não é adequadamente controlado com dieta e exercício ou agentes hipoglicemiantes orais (conforme definido pelos critérios de HbA1c e glicose plasmática em jejum na Tabela 6; a medicação para diabetes mellitus tipo 2 deve ter permanecido estável por últimos 14 dias antes da triagem).
24. Hipersensibilidade conhecida ao FX-909 ou a qualquer um de seus excipientes (consulte a Tabela 7 para obter a lista de excipientes)
25. Pacientes com distúrbios gastrointestinais que podem interferir na capacidade de engolir comprimidos ou absorver a medicação do estudo
26. O paciente é ou tem um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/responsável legal, irmão ou filho) que é membro do local do estudo ou da equipe do Patrocinador diretamente envolvido com este estudo, a menos que o Conselho de Revisão Institucional (IRB) ou Comitê de Ética A aprovação do Comitê (CE) (pelo presidente ou designado) é concedida, permitindo exceção a este critério para um paciente específico.
27. Pacientes com qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes da entrada no estudo.
28. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.