Een studie van FX-909 bij patiënten met vergevorderde solide maligniteiten, waaronder vergevorderd urotheelcarcinoom

1. In staat om te begrijpen en bereid om een ​​geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2

4. Deel A (Dosisescalatie): Histologisch of cytologisch gediagnosticeerde, lokaal gevorderde (inoperabele) of gemetastaseerde solide maligniteiten die zijn gevorderd na alle beschikbare standaardtherapie voor het specifieke tumortype, of waarvoor geen standaardtherapie bestaat. Patiënten voor wie standaardtherapieën ondraaglijk zijn of door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd, komen in aanmerking.

   Deel B (uitbreiding): histologisch of cytologisch gediagnosticeerd, lokaal gevorderd (inoperabel) of gemetastaseerd urotheelcarcinoom met gedefinieerde genetische veranderingen. Patiënten in deel B moeten progressie hebben gemaakt na alle beschikbare standaardtherapie (bijv. anti-geprogrammeerde celdood (ligand) 1 [PD(L)1], antilichaam-geneesmiddelconjugaat[en] en op platina gebaseerde doublet-chemotherapie), niet in staat geweest standaardtherapie tolereren, of door de onderzoeker als ongeschikt voor standaardtherapie worden beschouwd.

5. Deel A (Dosisescalatie): Patiënten met of zonder meetbare ziekte (zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1) komen in aanmerking voor inschrijving.

   Deel B (Uitbreiding): Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1 met ≥ 1 plaats van meetbare ziekte die niet eerder is bestraald of die is gevorderd na bestralingstherapie.

6. Een gearchiveerd, in paraffine ingebed, met formaline gefixeerd tumormonster (zie de handleiding van het laboratorium voor details) dat op het moment van de screening niet ouder is dan 30 maanden, moet worden verstrekt, tenzij de patiënt ermee instemt om tijdens de screening een nieuwe biopsie te verrichten.
7. Screeningslaboratoriumwaarden voldoen aan de in het protocol beschreven criteria. Aan hematologische criteria kan worden voldaan met transfusie van bloedproducten of toediening van G-CSF, op voorwaarde dat deze niet binnen 7 dagen na C1D1 worden gegeven.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn (bevestigd met een positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geven.
2. Voorafgaande chemotherapie tegen kanker of gerichte therapie met kleine moleculen, in onderzoek of commercieel goedgekeurd en beschikbaar, binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de meest recente therapie een biologische therapie was (inclusief antilichaam-geneesmiddelconjugaten), een immuuncontrolepuntremmer (bijv. anti-PD(L)1 of anti-CTLA4) of immuunagonist, moeten patiënten 4 weken wachten voordat ze met de therapie beginnen. met FX-909.
3. Eerdere therapie die PPARG of RXRA direct remt.
4. Bijwerkingen van eerdere therapie die niet zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of niet zijn gestabiliseerd op Graad 1 (behalve alopecia, gehoorverlies, vitiligo, endocrinopathie behandeld met vervangende therapie en Graad ≤ 2 neuropathie) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Voorafgaande grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Voorafgaande bestralingstherapie met onvoldoende wash-out tussen de laatste dosis en de start van het onderzoeksgeneesmiddel, gedefinieerd als volgt: 1) ten minste 2 weken voor palliatieve bestraling van de extremiteiten voor botmetastasen is vereist; en 2) ten minste 4 weken voor bestraling naar niet-extremiteiten is vereist.
7. Geschiedenis van een andere maligniteit in de voorgaande 2 jaar, tenzij genezen door alleen een operatie en voortdurend ziektevrij. Uitzonderingen zijn onder meer adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, melanoom in situ status-post resectie van volledige dikte zonder recidief, stadium 1 baarmoederkanker, gelokaliseerde prostaatkanker die chirurgisch is behandeld met curatieve bedoeling en waarvan wordt aangenomen dat deze is genezen, of andere maligniteiten met een verwachte curatieve uitkomst.
8. QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 470 msec bij screening, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden.
9. Bekende actieve diagnose van lipodystrofie/lipoatrofie, of een aanhoudende behoefte om medicijnen te ontvangen waarvan bekend is dat ze lipodystrofie/lipoatrofie veroorzaken
10. Elke actieve ongecontroleerde systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie die behandeling vereist.
11. Bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Degenen die geen detecteerbare virale belasting hebben op zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) zijn toegestaan.
12. Patiënten met een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (aangegeven door een positief HBV-oppervlakteantigeen en/of hepatitis B-kernantilichaam), patiënten met een negatieve polymerasekettingreactie (PCR)-assay mogen ofwel universele profylaxe ofwel een preventieve behandeling krijgen aanpak in overeenstemming met regionale of nationale richtlijnen voor patiënten die antikankertherapieën krijgen.
13. Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV). Degenen die curatieve therapie voor HCV hebben voltooid en geen detecteerbare virale lading hebben, zijn toegestaan.
14. Voorafgaande diagnose van chronische of recidiverende (> 1 episode) pancreatitis op enig moment of een diagnose van acute pancreatitis binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening
15. Aanzienlijke verslechtering van de longfunctie, aangegeven door zuurstofverzadiging in rust onder 92% of chronisch gebruik van ambulante aanvullende zuurstof.
16. Ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), leptomeningeale ziekte of carcinomateuze meningitis. Asymptomatische hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als ze stabiel zijn na adequate radiotherapie gedurende 1 maand.
17. Noodzaak van behandeling met hoge doses orale of intraveneuze steroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent). Fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van endocrinopathieën kunnen worden voortgezet als de patiënt gedurende ten minste 1 maand een stabiele dosis heeft.
18. Noodzaak of verwachte behoefte aan behandeling met een in het protocol beschreven verboden therapie tijdens de behandelfase van dit onderzoek
19. Gelijktijdige deelname aan enig ander therapeutisch onderzoek

20. Geschiedenis van een van de volgende hart- en vaatziekten:

    • Recente geschiedenis (binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening) van ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen (inclusief atriumfibrilleren zonder adequate frequentiecontrole) of klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair knoopblok
    • Gedocumenteerde cerebrovasculaire gebeurtenis (beroerte of voorbijgaande ischemische aanval), cardiomyopathie, myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, stenting of bypasstransplantatie binnen de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
    • Congestief hartfalen (Klasse III of IV) zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association
    • Recente geschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) van symptomatische pericarditis
21. Trombo-embolische voorvallen en/of bloedingsstoornissen ≤ 28 dagen (bijv. diepe veneuze trombose of longembolie) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
22. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of naleving van het protocol in gevaar zou brengen.
23. Patiënten met diabetes mellitus type 1, of diabetes mellitus type 2 die niet voldoende onder controle kan worden gehouden met een dieet en lichaamsbeweging of orale bloedglucoseverlagende middelen (zoals gedefinieerd door HbA1c en nuchtere plasmaglucosecriteria in tabel 6; medicatie voor diabetes mellitus type 2 had gedurende de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan de screening).
24. Bekende overgevoeligheid voor FX-909 of een van de hulpstoffen (zie tabel 7 voor de lijst met hulpstoffen)
25. Patiënten met gastro-intestinale stoornissen die kunnen interfereren met het vermogen om tabletten door te slikken of studiemedicatie op te nemen
26. Patiënt is of heeft een direct familielid (bijv. echtgeno(o)t(e), ouder/wettelijke voogd, broer of zus of kind) die lid is van de onderzoekslocatie of sponsorpersoneel dat direct betrokken is bij dit onderzoek, tenzij toekomstige Institutional Review Board (IRB) of Ethics De goedkeuring van de commissie (EC) (door voorzitter of aangewezen persoon) wordt verleend, waardoor voor een specifieke patiënt een uitzondering op dit criterium kan worden gemaakt.
27. Patiënten met een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze aandoeningen moeten met de patiënt worden besproken voordat ze aan de studie beginnen.
28. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van de patiënt of de onderzoeksresultaten zou verstoren.