En studie av FX-909 hos patienter med avancerade solida maligniteter, inklusive avancerad uroteliala karcinom

1. Kunna förstå och villig att underteckna ett informerat samtycke.
2. Ålder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2

4. Del A (dosupptrappning): Histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade, lokalt avancerade (ej opererbara) eller metastaserande solida maligniteter som har utvecklats efter all tillgänglig standardbehandling för den specifika tumörtypen, eller för vilka det inte finns någon standardterapi. Patienter för vilka standardterapier är oacceptabla eller anses olämpliga av utredaren är berättigade.

   Del B (Expansion): Histologiskt eller cytologiskt diagnostiserat, lokalt avancerat (icke opererbart) eller metastaserande urotelial karcinom med definierade genetiska förändringar. Patienter i del B måste ha utvecklats efter att all tillgänglig standardterapi (t.ex. antiprogrammerad celldöd (ligand) 1 [PD(L)1], antikroppsläkemedelskonjugat[s] och platinabaserad dublettkemoterapi, inte kunnat att tolerera standardterapi, eller anses vara olämplig för standardterapi av utredaren.

5. Del A (dosupptrappning): Patienter med eller utan mätbar sjukdom (enligt definitionen av RECIST version 1.1) kommer att vara berättigade till registrering.

   Del B (Expansion): Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1 med ≥ 1 ställe för mätbar sjukdom som inte tidigare har bestrålats eller som har utvecklats efter strålbehandling.

6. Ett arkiv, paraffininbäddat, formalinfixerat, tumörprov (se laboratoriemanualen för detaljer) som inte är äldre än 30 månader vid screeningtillfället måste tillhandahållas om inte patienten samtycker till att lämna en ny biopsi under screeningen.
7. Screeninglaboratorievärden uppfyller kriterierna i protokollet. Hematologiska kriterier kan uppfyllas med transfusion av blodprodukter eller administrering av G-CSF, förutsatt att de inte ges inom 7 dagar efter C1D1.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnliga patienter som är gravida (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar.
2. Tidigare kemoterapi mot cancer eller målinriktad terapi med små molekyler, antingen i undersökningar eller kommersiellt godkänd och tillgänglig, inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan administrering av studieläkemedlet påbörjas. När den senaste behandlingen var en biologisk terapi (inklusive antikroppsläkemedelskonjugat), en immunkontrollpunktshämmare (t.ex. anti-PD(L)1 eller anti-CTLA4) eller immunagonist, bör patienter vänta 4 veckor innan behandlingen påbörjas med FX-909.
3. Tidigare behandling som direkt hämmar PPARG eller RXRA.
4. Biverkningar från tidigare behandling som inte har återgått till baslinjen eller stabiliserats vid grad 1 (förutom alopeci, hörselnedsättning, vitiligo, endokrinopati hanterad med ersättningsterapi och grad ≤ 2 neuropati) före administrering av studieläkemedlet.
5. Före större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor före administrering av studieläkemedlet.
6. Tidigare strålbehandling med otillräcklig tvättning mellan den sista dosen och starten av studieläkemedlet, definierad enligt följande: 1) minst 2 veckor för palliativ strålning till extremiteterna för benmetastaser i benvävnaden; och 2) minst 4 veckor för strålning till icke-extremitetsplatser krävs.
7. Historik av en annan malignitet under de senaste 2 åren, såvida den inte botats genom enbart kirurgi och kontinuerligt sjukdomsfri. Undantag inkluderar lämpligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, melanom in situ status efter resektion av full tjocklek utan återfall, stadium 1 livmodercancer, lokaliserad prostatacancer som har behandlats kirurgiskt med kurativ avsikt och antagits botad, eller andra maligniteter med ett förväntat botande resultat.
8. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 470 msek vid screening, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos släktingar i första graden.
9. Känd aktiv diagnos av lipodystrofi/lipoatrofi, eller ett pågående behov av att få mediciner som är kända för att orsaka lipodystrofi/lipoatrofi
10. Alla aktiva okontrollerade systemiska bakterie-, virus- eller svampinfektioner som kräver behandling.
11. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet. De som inte har någon detekterbar virusmängd på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) är tillåtna.
12. Patienter med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion (indikerat med ett positivt HBV-ytantigen och/eller hepatit B-kärnantikropp), patienter med en negativ polymeraskedjereaktion (PCR)-analys tillåts med antingen universell profylax eller en förebyggande behandling tillvägagångssätt som överensstämmer med regionala eller nationella riktlinjer för patienter som får behandling mot cancer.
13. Aktiv hepatit C-virus (HCV) infektion. De som har avslutat kurativ behandling för HCV och inte har någon detekterbar virusmängd är tillåtna.
14. Tidigare diagnos av kronisk eller återkommande (> 1 episod) pankreatit när som helst eller en diagnos av akut pankreatit inom 6 månader före screening
15. Signifikant försämring av lungfunktionen indikeras av vilande syremättnad under 92 % eller som kräver kronisk användning av ambulerande extra syrgas.
16. Okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), leptomeningeal sjukdom eller karcinomatös meningit. Asymptomatisk hjärnmetastasering är tillåten om de har varit stabila efter lämplig strålbehandling i 1 månad.
17. Behov av behandling med höga doser av orala eller intravenösa steroider (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande). Fysiologiska doser av kortikosteroider för behandling av endokrinopatier kan fortsätta om patienten har en stabil dos i minst 1 månad.
18. Behov eller förväntat behov av behandling med en förbjuden terapi som beskrivs i protokollet under behandlingsfasen av denna studie
19. Samtidigt deltagande i någon annan terapeutisk undersökning

20. Historik av någon av följande hjärt-kärlsjukdomar:

    • Nylig historia (inom 6 månader före screening) av allvarlig okontrollerad hjärtarytmi (inklusive förmaksflimmer utan adekvat frekvenskontroll) eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive andra gradens (typ II) eller tredje gradens atrioventrikulära nodblockering
    • Dokumenterad cerebrovaskulär händelse (stroke eller övergående ischemisk attack), kardiomyopati, hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina pectoris), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation inom 6 månader före inskrivning
    • Kongestiv hjärtsvikt (klass III eller IV) enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem
    • Nylig historia (inom de senaste 6 månaderna) av symptomatisk perikardit
21. Tromboemboliska händelser och/eller blödningsrubbningar ≤ 28 dagar (t.ex. djup ventrombos eller lungemboli) före den första dosen av studieläkemedlet
22. Eventuella tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i studien eller skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
23. Patienter med typ 1-diabetes mellitus, eller typ 2-diabetes mellitus som inte kontrolleras tillräckligt med diet och motion eller orala hypoglykemiska medel (enligt definitionen av HbA1c och fastande plasmaglukoskriterier i Tabell 6; medicinering för typ 2-diabetes mellitus borde ha förblivit stabil för de senaste 14 dagarna före screening).
24. Känd överkänslighet mot FX-909 eller något av dess hjälpämnen (se tabell 7 för listan över hjälpämnen)
25. Patienter med gastrointestinala störningar som kan störa förmågan att svälja tabletter eller absorbera studiemedicin
26. Patienten är eller har en närmaste familjemedlem (t.ex. make, förälder/vårdnadshavare, syskon eller barn) som är medlem av studieplatsen eller sponsorpersonal som är direkt involverad i denna studie, såvida inte en blivande institutionell granskningsnämnd (IRB) eller etik Kommitténs (EG) godkännande (av ordförande eller utsedd) ges vilket tillåter undantag från detta kriterium för en specifik patient.
27. Patienter med något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan studiestart.
28. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av patientens säkerhet eller studieresultat.