Une étude du FX-909 chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées, y compris un carcinome urothélial avancé

1. Capable de comprendre et disposé à signer un consentement éclairé.
2. Âge ≥ 18 ans
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

4. Partie A (Escalade de dose) : Malignités solides diagnostiquées histologiquement ou cytologiquement, localement avancées (non résécables) ou métastatiques qui ont progressé après tout traitement standard disponible pour le type de tumeur spécifique, ou pour lesquelles aucun traitement standard n'existe. Les patients pour lesquels les thérapies standard sont intolérables ou considérées comme inappropriées par l'investigateur sont éligibles.

   Partie B (Expansion) : Carcinome urothélial localement avancé (non résécable) ou métastatique diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement avec des altérations génétiques définies. Les patients de la partie B doivent avoir progressé après tous les traitements standards disponibles (p. ex., anti-mort cellulaire programmée (ligand) 1 [PD(L)1], conjugué[s] anticorps-médicament[s] et doublet de chimiothérapie à base de platine), incapables tolérer un traitement standard ou être considéré comme inapproprié pour un traitement standard par l'investigateur.

5. Partie A (Escalade de dose) : les patients avec ou sans maladie mesurable (telle que définie par RECIST version 1.1) seront éligibles pour l'inscription.

   Partie B (Expansion) : Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon la version RECIST 1.1 avec ≥ 1 site de maladie mesurable qui n'a pas été irradié auparavant ou qui a progressé après la radiothérapie.

6. Un échantillon de tumeur d'archives, inclus en paraffine et fixé au formol (voir le manuel de laboratoire pour plus de détails) qui n'a pas plus de 30 mois au moment du dépistage doit être fourni à moins que le patient ne consente à fournir une nouvelle biopsie pendant le dépistage.
7. Les valeurs de laboratoire de dépistage répondent aux critères énoncés dans le protocole. Les critères hématologiques peuvent être satisfaits avec la transfusion de produits sanguins ou l'administration de G-CSF, à condition qu'ils ne soient pas administrés dans les 7 jours suivant C1D1.

Critère d'exclusion:

1. Patientes enceintes (confirmées par un test de grossesse positif) ou allaitantes.
2. Chimiothérapie anticancéreuse antérieure ou thérapie ciblée par petites molécules, expérimentale ou commercialement approuvée et disponible, dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le début de l'administration du médicament à l'étude. Lorsque le traitement le plus récent était un traitement biologique (y compris des conjugués anticorps-médicament), un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (p. ex., anti-PD(L)1 ou anti-CTLA4) ou un agoniste immunitaire, les patients doivent attendre 4 semaines avant de commencer le traitement avec FX-909.
3. Traitement antérieur inhibant directement PPARG ou RXRA.
4. Événements indésirables d'un traitement antérieur qui ne sont pas revenus à la ligne de base ou qui ne se sont pas stabilisés au grade 1 (à l'exception de l'alopécie, de la perte auditive, du vitiligo, de l'endocrinopathie gérée par un traitement substitutif et de la neuropathie de grade ≤ 2) avant l'administration du médicament à l'étude.
5. Chirurgie majeure antérieure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude.
6. Radiothérapie antérieure avec un rinçage inadéquat entre la dernière dose et le début du médicament à l'étude, défini comme suit : 1) au moins 2 semaines pour une radiothérapie palliative aux extrémités pour les métastases osseuses osseuses sont nécessaires ; et 2) au moins 4 semaines pour la radiothérapie aux sites autres que les extrémités sont nécessaires.
7. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 2 années précédentes, à moins qu'elle ne soit guérie par la chirurgie seule et sans maladie en permanence. Les exceptions incluent le carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière appropriée, le carcinome cutané non mélanome, le mélanome in situ après résection complète sans récidive, le cancer de l'utérus de stade 1, le cancer de la prostate localisé qui a été traité chirurgicalement avec une intention curative et présumé guéri, ou d'autres tumeurs malignes avec un résultat curatif attendu.
8. Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec dans le dépistage, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré.
9. Diagnostic actif connu de lipodystrophie/lipoatrophie, ou besoin continu de recevoir des médicaments connus pour causer la lipodystrophie/lipoatrophie
10. Toute infection bactérienne, virale ou fongique systémique active et non contrôlée nécessitant un traitement.
11. Antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Ceux qui n'ont pas de charge virale détectable sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sont autorisés.
12. Les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (indiquée par un antigène de surface du VHB positif et/ou un anticorps central de l'hépatite B), les patients avec un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) négatif sont autorisés avec une prophylaxie universelle ou un traitement préventif approche cohérente avec les directives régionales ou nationales pour les patients qui reçoivent des traitements anticancéreux.
13. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC). Ceux qui ont terminé un traitement curatif contre le VHC et qui n'ont pas de charge virale détectable sont autorisés.
14. Diagnostic antérieur de pancréatite chronique ou récurrente (> 1 épisode) à tout moment ou diagnostic de pancréatite aiguë dans les 6 mois précédant le dépistage
15. Altération significative de la fonction pulmonaire indiquée par des saturations en oxygène au repos inférieures à 92 % ou nécessitant une utilisation chronique d'oxygène supplémentaire ambulatoire.
16. Métastases du système nerveux central (SNC) non contrôlées ou symptomatiques, maladie leptoméningée ou méningite carcinomateuse. Les métastases cérébrales asymptomatiques sont autorisées si elles sont stables après une radiothérapie appropriée depuis 1 mois.
17. Nécessité d'un traitement par des doses élevées de stéroïdes oraux ou intraveineux (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les doses physiologiques de corticoïdes pour le traitement des endocrinopathies peuvent être poursuivies si le patient est à dose stable depuis au moins 1 mois.
18. Besoin ou besoin anticipé d'un traitement avec une thérapie interdite décrite dans le protocole pendant la phase de traitement de cette étude
19. Participation simultanée à toute autre étude thérapeutique expérimentale

20. Antécédents de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes :

    • Antécédents récents (dans les 6 mois précédant le dépistage) d'arythmie cardiaque grave non contrôlée (y compris la fibrillation auriculaire sans contrôle adéquat de la fréquence) ou d'anomalies cliniquement significatives de l'ECG, y compris le bloc ganglionnaire auriculo-ventriculaire du deuxième degré (type II) ou du troisième degré
    • Événement cérébrovasculaire documenté (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire), cardiomyopathie, infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris l'angine de poitrine instable), angioplastie coronarienne, stenting ou pontage dans les 6 mois précédant l'inscription
    • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV) telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association
    • Antécédents récents (au cours des 6 derniers mois) de péricardite symptomatique
21. Événements thromboemboliques et/ou troubles hémorragiques ≤ 28 jours (p. ex., thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) avant la première dose du médicament à l'étude
22. Toute preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou compromettraient le respect du protocole.
23. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 qui n'est pas suffisamment contrôlé par un régime alimentaire et de l'exercice ou des agents hypoglycémiants oraux (tels que définis par l'HbA1c et les critères de glycémie à jeun dans le tableau 6 ; les médicaments pour le diabète sucré de type 2 doivent être restés stables pendant les 14 derniers jours avant le dépistage).
24. Hypersensibilité connue au FX-909 ou à l'un de ses excipients (voir tableau 7 pour la liste des excipients)
25. Patients présentant des troubles gastro-intestinaux pouvant interférer avec la capacité d'avaler des comprimés ou d'absorber les médicaments à l'étude
26. Le patient est ou a un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent / tuteur légal, frère ou sœur ou enfant) qui est membre du site d'étude ou du personnel du sponsor directement impliqué dans cette étude, à moins que le comité d'examen institutionnel (IRB) ou l'éthique L'approbation du comité (CE) (par le président ou une personne désignée) est donnée permettant une exception à ce critère pour un patient spécifique.
27. Patients présentant une condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'entrée dans l'étude.
28. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.