Danish Precocious Puberty Study - DAPP Study En nasjonal kohortstudie om forekomst og etiologier for tidlig pubertet (DAPP)

Prosjektets originaltittel: Danish Precocious Puberty Study (DAPP-studie)

Prosjektledere og prøvested: Hovedetterforsker: Rikke Beck Jensen, MD PhD DMSc, Barne- og ungdomsavdelingen - Herlev Hospital Borgmester Ib Juuls Vej 101, 2730 Herlev, Danmark

Prøveside: 17 barneavdelinger i Danmark

Hensikten med studien: Utviklingen av tidlig pubertet er et økende problem over hele verden. Brystutvikling observeres allerede i førskolealder, noe som kan ha alvorlige konsekvenser for jenters livskvalitet. Tidligere studier har også funnet en sammenheng mellom tidlig pubertet og økt risiko for sykdommer senere i livet. Livsstilsfaktorer som forårsaker fedme har blitt foreslått som en årsak til den synkende alderen for pubertetstart. Endokrine forstyrrende kjemikalier i miljøet vårt spiller sannsynligvis også en rolle. Formålet med denne studien er å bestemme forekomsten av barn som opplever tidlig pubertet i Danmark og å undersøke faktorene som påvirker tidspunktet for pubertetstart. Vår hypotese er at miljøfaktorer som livsstil og eksponering for hormonforstyrrende kjemikalier kan påvirke pubertetstart enten direkte eller gjennom epigenetiske endringer.

Metode, design og forskningsprosedyrer: Prosjektet er en nasjonal kohortstudie som vil finne sted ved 17 barneavdelinger i Danmark. Vi vil inkludere alle barn henvist med tidlig pubertet til landets barneavdelinger over en periode på 3 år (september 2023-mai 2026). Vi vil undersøke antall barn henvist med tidlig pubertet og undersøke deres BMI, metabolske funksjon, nivåer av hormonforstyrrende kjemikalier, samt genetiske og epigenetiske mønstre. Alle undersøkelser vil bli utført ved de 17 barneavdelingene av leger eller sykepleiere med erfaring i arbeid med barn. Studien inkluderer en klinisk undersøkelse med pubertetsvurdering. I tillegg vil barnas vekst bli vurdert ved å måle høyde, vekt, hofte-midje-forhold og blodtrykk.

Den kliniske undersøkelsen suppleres med urinsamling (ca. 50 ml) og blodprøvetaking (ca. 35 ml). I blodprøven vil det bli utført analyser av hormoner, vekstfaktorer, markører for glukosemetabolisme og blodlipider. Innholdet av ulike hormonforstyrrende kjemikalier som ftalater og plantevernmidler bestemmes i urinen.

DNA isoleres fra blodet for undersøkelse av genetiske polymorfismer (single nucleotide polymorphisms, SNPs). Vi vil fokusere på gener og varianter med kjente eller teoretiske effekter på hormonproduksjon og insulinfølsomhet. Spesifikke "primere" vil bli brukt for kjente SNP-er eller SNP-matriser som inneholder vanlige varianter som finnes i mer enn 1 % av befolkningen. Metylering av DNA, kjent som epigenetikk, vil også bli undersøkt. Vi skal ikke undersøke arvelige sykdommer, og siden vi kun undersøker kjente varianter vil det ikke forekomme sekundære funn.

Det vil bli gjennomført en spørreskjemaundersøkelse som en del av studien for å kartlegge barnas tidlige vekstmønster, helse, fysisk aktivitet, samt vekst og pubertetsutvikling hos foreldrene. I tillegg er det spørsmål til både foreldre og barn for å avgjøre barnas livskvalitet. Spørreskjemaene fylles ut online i REDCap, en sikker nettapplikasjon for å bygge og administrere databaser og nettbaserte spørreundersøkelser.

Studiedeltakere: Omtrent 1500 barn vil bli rekruttert fra de 17 pediatriske avdelingene i Danmark. Dette tilsvarer antall barn som forventes å bli henvist til barneavdelinger hvert år i en treårsperiode basert på tidligere registerdata med kliniske tegn på tidlig pubertet.

Inklusjonskriterier: Alle barn henvist for mistenkt tidlig pubertet med en av følgende ICD10-koder vil bli inkludert: DE301, DE228A, DE308A, DE270B, DE308, DE309, DZ003. Pasienter med kreft eller kroniske sykdommer (f.eks. tidligere ondartet sykdom, kjemoterapi, stråling eller kjent genetisk sykdom) vil også bli inkludert, selv om disse tilstandene i seg selv kan påvirke pubertetstart. Disse pasientene er inkludert for å estimere antall barn med tidlig pubertet per år i Danmark.

Ekskluderingskriterier: Hvis vi observerer uventede psykologiske eller fysiske reaksjoner eller hvis deltakere anses som uegnet eller trekker seg fra deltakelsen, kan de når som helst ekskluderes.

Rekruttering av deltakere: Barna skal rekrutteres fra alle de 17 barneavdelingene, hvor de henvises av sine fastleger eller skolehelsesøstre med tegn på tidlig pubertet. Alle pasienter som oppfyller kriteriene for inkludering i studien vil bli invitert til å delta gjennom den treårige inklusjonsperioden. Foreldre til potensielle deltakere vil få informasjon om studien i sin digitale postkasse før besøket på barneavdelingen, slik at de kan ta med en støtteperson

Bivirkninger, risikoer og ulemper: Dette forskningsprosjektet innebærer ingen kjente helserisikoer, bivirkninger eller andre byrder for deltakerne. Noen barn kan imidlertid oppleve at blodprøveprosedyren er litt ubehagelig, og de får tilbud om et bedøvende plaster for å bedøve huden der blodprøven tas. Pubertalvurdering kan oppfattes som påtrengende for noen barn, så alle barn vil bli undersøkt av klinisk personale med erfaring i pubertetsvurdering hos barn. Kroppssammensetning vil bli vurdert ved hjelp av bioimpedans, som kan måle fettprosent ved noen av barneavdelingene. Barn vil ikke bli utsatt for stråling eller radioaktivitet.

Økonomiske hensyn: Datainnsamling for studien vil bli dekket av et forskningsstipend fra Novo Nordisk Foundation på totalt 9,89 millioner DKK. Utgifter til blod- og urinprøveanalyser vil dekkes av midler fra private stiftelser. Studien er ikke støttet av farmasøytisk industri, og det er ingen kommersielle interesser knyttet til studien. Informasjon om den økonomiske støtten vil bli gitt i deltakerinformasjonsmaterialet. Kompensasjon for deltakelse tilbys ikke. Ingen medlemmer av prosjektgruppen har en spesifikk tilknytning til finansieringskildene, og gjennomføringen av dette forskningsprosjektet kontrolleres utelukkende av prosjektlederen, som ikke har økonomisk interesse i forskningsprosjektets resultater.