丹麦性早熟研究 - DAPP 研究 性早熟发病率和病因的全国队列研究 (DAPP)

项目原标题：丹麦性早熟研究（DAPP研究）

项目负责人和试验地点： 首席研究员：Rikke Beck Jensen，医学博士、博士 DMSc，儿童和青少年科 - Herlev Hospital Borgmester Ib Juuls Vej 101, 2730 Herlev, 丹麦

试验地点：丹麦17个儿科科室

研究目的：性早熟是世界范围内一个日益严重的问题。 乳房发育早在学龄前就可以观察到，这可能对女孩的生活质量产生严重影响。 此前的研究还发现，青春期提前与晚年患病风险增加之间存在相关性。 导致肥胖的生活方式因素被认为是青春期开始年龄下降的一个原因。 我们环境中的内分泌干扰化学物质也可能发挥作用。 本研究的目的是确定丹麦儿童青春期提前的发生率，并调查影响青春期开始时间的因素。 我们的假设是，生活方式和接触内分泌干扰化学物质等环境因素可能直接或通过表观遗传变化影响青春期的开始。

方法、设计和研究程序：该项目是一项全国队列研究，将在丹麦 17 个儿科部门进行。 我们将在 3 年内（2023 年 9 月至 2026 年 5 月）将所有转诊至该国儿科的所有性早熟儿童纳入其中。 我们将检查患有性早熟的儿童数量，并调查他们的体重指数、代谢功能、内分泌干扰化学物质的水平以及遗传和表观遗传模式。 所有检查均由具有儿童治疗经验的医生或护士在 17 个儿科科室进行。 该研究包括临床检查和青春期评估。 此外，还将通过测量身高、体重、臀腰比和血压来评估儿童的生长情况。

临床检查还辅以尿液采集（约 50 毫升）和血液采样（约 35 毫升）。 对血液样本中的激素、生长因子、葡萄糖代谢标志物和血脂进行分析。 测定尿液中各种内分泌干扰化学物质（例如邻苯二甲酸盐和杀虫剂）的含量。

从血液中分离 DNA 用于研究遗传多态性（单核苷酸多态性，SNP）。 我们将重点关注对激素产生和胰岛素敏感性具有已知或理论上影响的基因和变异。 特定的“引物”将用于已知的 SNP 或包含在超过 1% 的人群中发现的常见变异的 SNP 阵列。 DNA 甲基化（称为表观遗传学）也将得到研究。 我们不会检查遗传性疾病，并且由于我们只检查已知的变异，因此不会出现二次发现。

作为研究的一部分，将进行问卷调查，以绘制儿童的早期生长模式、健康状况、身体活动以及父母的生长和青春期发育情况。 此外，父母和孩子都存在问题，以确定孩子的生活质量。 调查问卷在 REDCap 中在线填写，REDCap 是一个用于构建和管理数据库和在线调查的安全网络应用程序。

研究参与者：将从丹麦 17 个儿科部门招募约 1500 名儿童。 这相当于根据之前具有青春期早期临床症状的登记数据，预计三年内每年被转诊至儿科部门的儿童人数。

纳入标准：所有因疑似性早熟而转诊且具有以下 ICD10 代码之一的儿童均将被纳入：DE301、DE228A、DE308A、DE270B、DE308、DE309、DZ003。 患有癌症或慢性疾病（例如，既往恶性疾病、化疗、放疗或已知遗传疾病）的患者也将被包括在内，即使这些疾病本身会影响青春期的开始。 纳入这些患者是为了估计丹麦每年性早熟儿童的数量。

排除标准：如果我们观察到意外的心理或身体反应，或者如果参与者被认为不适合或退出参与，他们可以随时被排除。

招募参与者：儿童将从所有17个儿科科室招募，由全科医生或有性早熟迹象的学校保健护士转介。 所有符合研究纳入标准的患者都将被邀请参加整个三年的纳入期。 潜在参与者的家长将在访问儿科之前在他们的数字邮箱中收到有关该研究的信息，以便他们可以带上支持人员

副作用、风险和缺点：本研究项目不涉及参与者已知的健康风险、副作用或其他负担。 然而，一些儿童可能会觉得采血过程有点不舒服，我们会为他们提供麻醉贴片来麻醉采血处的皮肤。 对于某些儿童来说，青春期评估可能被认为是侵入性的，因此所有儿童都将由在儿童青春期评估方面经验丰富的临床工作人员进行检查。 身体成分将使用生物阻抗进行评估，生物阻抗可以测量一些儿科的脂肪百分比。 儿童不会暴露于辐射或放射线。

财务考虑：该研究的数据收集将由诺和诺德基金会提供的总计 989 万丹麦克朗的研究经费支付。 血液和尿液样本分析的费用将由私人基金会的资金支付。 该研究没有得到制药行业的支持，并且不存在与该研究相关的商业利益。 有关财务支持的信息将在参与者信息材料中提供。 不提供参与补偿。 项目组成员与资助来源没有特定的隶属关系，该研究项目的执行完全由项目负责人控制，项目负责人与研究项目的结果没有经济利益。