Danish Precocious Puberty Study - DAPP Study Een nationale cohortstudie naar incidentie en etiologieën voor vroegtijdige puberteit (DAPP)

Oorspronkelijke titel van het project: Danish Precocious Puberty Study (DAPP study)

Projectleiders en onderzoekslocatie: Hoofdonderzoeker: Rikke Beck Jensen, MD PhD DMSc, Department of Children and Adolescents - Herlev Hospital Borgmester Ib Juuls Vej 101, 2730 Herlev, Denemarken

Proeflocatie: 17 pediatrische afdelingen in Denemarken

Doel van het onderzoek: De ontwikkeling van vroegrijpe puberteit is wereldwijd een groeiend probleem. Borstontwikkeling wordt al in de voorschoolse leeftijd waargenomen, wat ernstige gevolgen kan hebben voor de levenskwaliteit van meisjes. Eerdere studies hebben ook een verband gevonden tussen vroege puberteit en verhoogd risico op ziekten later in het leven. Leefstijlfactoren die zwaarlijvigheid veroorzaken, zijn gesuggereerd als oorzaak voor de afnemende leeftijd waarop de puberteit begint. Hormoonverstorende chemicaliën in ons milieu spelen waarschijnlijk ook een rol. Het doel van deze studie is om de incidentie te bepalen van kinderen die een vroege puberteit doormaken in Denemarken en om de factoren te onderzoeken die van invloed zijn op de timing van het begin van de puberteit. Onze hypothese is dat omgevingsfactoren zoals levensstijl en blootstelling aan hormoonontregelende chemicaliën direct of via epigenetische veranderingen het begin van de puberteit kunnen beïnvloeden.

Methode, ontwerp en onderzoeksprocedures: Het project is een nationale cohortstudie die zal plaatsvinden op 17 pediatrische afdelingen in Denemarken. We zullen gedurende een periode van 3 jaar (september 2023-mei 2026) alle kinderen opnemen die met vroegrijpe puberteit naar de kinderafdelingen van het land zijn verwezen. We zullen het aantal doorverwezen kinderen met vroegrijpe puberteit onderzoeken en hun BMI, metabolische functie, niveaus van hormoonontregelende chemicaliën, evenals de genetische en epigenetische patronen onderzoeken. Alle onderzoeken worden op de 17 pediatrische afdelingen uitgevoerd door artsen of verpleegkundigen die ervaring hebben met het werken met kinderen. De studie omvat een klinisch onderzoek met puberale beoordeling. Bovendien wordt de groei van de kinderen beoordeeld door lengte, gewicht, heup-tailleverhouding en bloeddruk te meten.

Het klinisch onderzoek wordt aangevuld met urineverzameling (circa 50 ml) en bloedafname (circa 35 ml). In het bloedmonster worden analyses van hormonen, groeifactoren, markers voor glucosemetabolisme en bloedlipiden uitgevoerd. In de urine wordt het gehalte aan verschillende hormoonontregelende stoffen zoals ftalaten en pesticiden bepaald.

DNA wordt uit het bloed geïsoleerd voor onderzoek naar genetische polymorfismen (single nucleotide polymorphisms, SNP's). We zullen ons richten op genen en varianten met bekende of theoretische effecten op hormoonproductie en insulinegevoeligheid. Specifieke "primers" zullen worden gebruikt voor bekende SNP's of SNP-arrays die gemeenschappelijke varianten bevatten die bij meer dan 1% van de bevolking worden aangetroffen. Methylering van DNA, bekend als epigenetica, zal ook worden onderzocht. We onderzoeken geen erfelijke ziekten en aangezien we alleen bekende varianten onderzoeken, zullen er geen nevenbevindingen plaatsvinden.

Als onderdeel van het onderzoek zal een vragenlijstonderzoek worden uitgevoerd om de vroege groeipatronen, gezondheid, fysieke activiteit van de kinderen, evenals de groei en puberale ontwikkeling van hun ouders in kaart te brengen. Daarnaast zijn er vragen voor zowel ouders als kinderen om de kwaliteit van leven van de kinderen vast te stellen. De vragenlijsten worden online ingevuld in REDCap, een beveiligde webapplicatie voor het bouwen en beheren van databases en online enquêtes.

Deelnemers aan de studie: Ongeveer 1500 kinderen zullen worden gerekruteerd uit de 17 pediatrische afdelingen in Denemarken. Dit komt overeen met het aantal kinderen dat naar verwachting elk jaar in een periode van drie jaar wordt doorverwezen naar kinderafdelingen op basis van eerdere registratiegegevens met klinische tekenen van vroege puberteit.

Inclusiecriteria: Alle kinderen die zijn verwezen voor vermoedelijke vroegrijpe puberteit met een van de volgende ICD10-codes worden opgenomen: DE301, DE228A, DE308A, DE270B, DE308, DE309, DZ003. Patiënten met kanker of chronische ziekten (bijv. een eerdere kwaadaardige ziekte, chemotherapie, bestraling of een bekende genetische ziekte) zullen ook worden opgenomen, ook al kunnen deze aandoeningen zelf het begin van de puberteit beïnvloeden. Deze patiënten zijn opgenomen om het aantal kinderen met vroegrijpe puberteit per jaar in Denemarken te schatten.

Uitsluitingscriteria: Als we onverwachte psychische of fysieke reacties waarnemen of als deelnemers ongeschikt worden geacht of hun deelname intrekken, kunnen ze op elk moment worden uitgesloten.

Werving van deelnemers: De kinderen worden geworven van alle 17 pediatrische afdelingen, waar ze worden doorverwezen door hun huisarts of schoolverpleegkundige met tekenen van vroegtijdige puberteit. Alle patiënten die aan de criteria voor opname in de studie voldoen, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen gedurende de driejarige inclusieperiode. Ouders van potentiële deelnemers krijgen voor hun bezoek aan de kinderafdeling informatie over het onderzoek in hun digitale mailbox, zodat ze een begeleider mee kunnen nemen

Bijwerkingen, risico's en nadelen: Dit onderzoeksproject brengt geen bekende gezondheidsrisico's, bijwerkingen of andere lasten met zich mee voor de deelnemers. Sommige kinderen vinden de bloedafnameprocedure echter enigszins ongemakkelijk en krijgen een verdovende pleister aangeboden om de huid te verdoven waar het bloedmonster wordt genomen. Pubertale beoordeling kan voor sommige kinderen als opdringerig worden ervaren, dus alle kinderen zullen worden onderzocht door klinisch personeel dat ervaring heeft met puberale beoordeling bij kinderen. De lichaamssamenstelling wordt beoordeeld met behulp van bio-impedantie, die op sommige pediatrische afdelingen het vetpercentage kan meten. Kinderen worden niet blootgesteld aan straling of radioactiviteit.

Financiële overwegingen: De gegevensverzameling voor het onderzoek wordt gedekt door een onderzoekssubsidie ​​van de Novo Nordisk Foundation van in totaal 9,89 miljoen DKK. De kosten voor bloed- en urinemonsteranalyses worden gedekt door fondsen van particuliere stichtingen. Het onderzoek wordt niet ondersteund door de farmaceutische industrie en er zijn geen commerciële belangen verbonden aan het onderzoek. Informatie over de financiële ondersteuning wordt verstrekt in het deelnemersvoorlichtingsmateriaal. Compensatie voor deelname wordt niet aangeboden. Er zijn geen leden van de projectgroep die een specifieke band hebben met de financieringsbronnen en de uitvoering van dit onderzoeksproject wordt uitsluitend gecontroleerd door de projectleider, die geen financieel belang heeft bij de resultaten van het onderzoeksproject.