Danish Precocious Puberty Study - DAPP Study En nationell kohortstudie om incidens och etiologier för tidig pubertet (DAPP)

Projektets originaltitel: Danish Precocious Puberty Study (DAPP-studie)

Projektledare och försöksplats: Huvudutredare: Rikke Beck Jensen, MD PhD DMSc, Department of Children and Adolescents - Herlev Hospital Borgmester Ib Juuls Vej 101, 2730 Herlev, Danmark

Försöksplats: 17 pediatriska avdelningar i Danmark

Syfte med studien: Utvecklingen av tidig pubertet är ett växande problem över hela världen. Bröstutvecklingen observeras redan i förskoleåldern, vilket kan få allvarliga konsekvenser för flickors livskvalitet. Tidigare studier har också funnit ett samband mellan tidig pubertet och ökad risk för sjukdomar senare i livet. Livsstilsfaktorer som orsakar fetma har föreslagits som orsak till den sjunkande åldern för puberteten. Endokrina störande kemikalier i vår miljö spelar sannolikt också en roll. Syftet med denna studie är att fastställa förekomsten av barn som upplever tidig pubertet i Danmark och att undersöka de faktorer som påverkar tidpunkten för pubertetstart. Vår hypotes är att miljöfaktorer som livsstil och exponering för hormonstörande kemikalier kan påverka pubertetstart antingen direkt eller genom epigenetiska förändringar.

Metod, design och forskningsprocedurer: Projektet är en nationell kohortstudie som kommer att äga rum på 17 pediatriska avdelningar i Danmark. Vi kommer att inkludera alla barn som remitteras med brådmogen pubertet till landets pediatriska avdelningar under en period av 3 år (september 2023-maj 2026). Vi kommer att undersöka antalet barn som remitterats med tidig pubertet och undersöka deras BMI, metabola funktion, nivåer av hormonstörande kemikalier, samt de genetiska och epigenetiska mönstren. Alla undersökningar kommer att genomföras på de 17 pediatriska avdelningarna av läkare eller sjuksköterskor med erfarenhet av arbete med barn. I studien ingår en klinisk undersökning med pubertetsbedömning. Dessutom kommer barnens tillväxt att bedömas genom att mäta längd, vikt, höft-midjeförhållande och blodtryck.

Den kliniska undersökningen kompletteras med urinsamling (ca 50 ml) och blodprovstagning (ca 35 ml). I blodprovet kommer analyser av hormoner, tillväxtfaktorer, markörer för glukosmetabolism och blodfetter att utföras. Innehållet av olika hormonstörande kemikalier som ftalater och bekämpningsmedel bestäms i urinen.

DNA isoleras från blodet för undersökning av genetiska polymorfismer (single nucleotide polymorphisms, SNPs). Vi kommer att fokusera på gener och varianter med kända eller teoretiska effekter på hormonproduktion och insulinkänslighet. Specifika "primers" kommer att användas för kända SNP:er eller SNP-matriser som innehåller vanliga varianter som finns hos mer än 1% av befolkningen. Metylering av DNA, känd som epigenetik, kommer också att undersökas. Vi kommer inte att undersöka ärftliga sjukdomar, och eftersom vi endast undersöker kända varianter kommer inga sekundära fynd att ske.

En enkätundersökning kommer att genomföras som en del av studien för att kartlägga barnens tidiga tillväxtmönster, hälsa, fysiska aktivitet samt deras föräldrars tillväxt och pubertetsutveckling. Dessutom finns det frågor till både föräldrar och barn för att avgöra barnens livskvalitet. Frågeformulären fylls i online i REDCap, en säker webbapplikation för att bygga och hantera databaser och onlineundersökningar.

Studiedeltagare: Cirka 1500 barn kommer att rekryteras från de 17 pediatriska avdelningarna i Danmark. Detta motsvarar antalet barn som förväntas remitteras till pediatriska avdelningar varje år under en treårsperiod baserat på tidigare registerdata med kliniska tecken på tidig pubertet.

Inklusionskriterier: Alla barn som remitteras för misstänkt tidig pubertet med någon av följande ICD10-koder kommer att inkluderas: DE301, DE228A, DE308A, DE270B, DE308, DE309, DZ003. Patienter med cancer eller kroniska sjukdomar (t.ex. tidigare malign sjukdom, kemoterapi, strålning eller känd genetisk sjukdom) kommer också att inkluderas, även om dessa tillstånd i sig kan påverka puberteten. Dessa patienter ingår för att uppskatta antalet barn med tidig pubertet per år i Danmark.

Uteslutningskriterier: Om vi ​​observerar oväntade psykologiska eller fysiska reaktioner eller om deltagare bedöms som olämpliga eller drar tillbaka sitt deltagande kan de uteslutas när som helst.

Rekrytering av deltagare: Barnen kommer att rekryteras från alla 17 pediatriska avdelningar, dit de remitteras av sina allmänläkare eller skolsköterskor med tecken på tidig pubertet. Alla patienter som uppfyller kriterierna för inkludering i studien kommer att bjudas in att delta under den treåriga inklusionsperioden. Föräldrar till potentiella deltagare kommer att få information om studien i sin digitala brevlåda innan deras besök på pediatriska avdelningen, så att de kan ta med en stödperson

Biverkningar, risker och nackdelar: Detta forskningsprojekt innebär inga kända hälsorisker, biverkningar eller andra bördor för deltagarna. Vissa barn kan dock tycka att blodprovsproceduren är något obehaglig och de erbjuds ett bedövande plåster för att bedöva huden där blodprovet tas. Pubertalbedömning kan upplevas som påträngande för vissa barn, så alla barn kommer att undersökas av klinisk personal med erfarenhet av pubertetsbedömning hos barn. Kroppssammansättningen kommer att bedömas med hjälp av bioimpedans, som kan mäta fettprocenten på några av de pediatriska avdelningarna. Barn kommer inte att utsättas för strålning eller radioaktivitet.

Ekonomiska överväganden: Datainsamling för studien kommer att täckas av ett forskningsanslag från Novo Nordisk Foundation på totalt 9,89 miljoner DKK. Kostnader för blod- och urinprovsanalyser kommer att täckas av medel från privata stiftelser. Studien stöds inte av läkemedelsindustrin och det finns inga kommersiella intressen förknippade med studien. Information om det ekonomiska stödet kommer att lämnas i deltagarinformationsmaterialet. Ersättning för deltagande erbjuds inte. Inga medlemmar i projektgruppen har en specifik anknytning till finansieringskällorna och genomförandet av detta forskningsprojekt kontrolleras enbart av projektledaren, som inte har något ekonomiskt intresse av forskningsprojektets resultat.