Dänische Studie zur vorzeitigen Pubertät – DAPP-Studie Eine nationale Kohortenstudie zu Inzidenz und Ätiologie der vorzeitigen Pubertät (DAPP)

Originaltitel des Projekts: Danish Precocious Puberty Study (DAPP-Studie)

Projektleiter und Versuchsstandort: Hauptforscher: Rikke Beck Jensen, MD PhD DMSc, Abteilung für Kinder und Jugendliche – Herlev Hospital Borgmester Ib Juuls Vej 101, 2730 Herlev, Dänemark

Prüfstelle: 17 pädiatrische Abteilungen in Dänemark

Ziel der Studie: Die Entwicklung einer vorzeitigen Pubertät ist weltweit ein wachsendes Problem. Bereits im Vorschulalter wird eine Brustentwicklung beobachtet, die schwerwiegende Folgen für die Lebensqualität von Mädchen haben kann. Frühere Studien haben auch einen Zusammenhang zwischen der frühen Pubertät und einem erhöhten Krankheitsrisiko im späteren Leben festgestellt. Als Ursache für das sinkende Pubertätsalter werden Lebensstilfaktoren vermutet, die zu Fettleibigkeit führen. Endokrin wirkende Chemikalien in unserer Umwelt spielen wahrscheinlich ebenfalls eine Rolle. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Häufigkeit von Kindern zu bestimmen, die in Dänemark eine frühe Pubertät erleben, und die Faktoren zu untersuchen, die den Zeitpunkt des Beginns der Pubertät beeinflussen. Unsere Hypothese ist, dass Umweltfaktoren wie der Lebensstil und die Exposition gegenüber endokrin wirkenden Chemikalien den Beginn der Pubertät entweder direkt oder durch epigenetische Veränderungen beeinflussen können.

Methode, Design und Forschungsverfahren: Bei dem Projekt handelt es sich um eine nationale Kohortenstudie, die in 17 pädiatrischen Abteilungen in Dänemark durchgeführt wird. Wir werden alle Kinder einschließen, die über einen Zeitraum von 3 Jahren (September 2023 – Mai 2026) mit vorzeitiger Pubertät an die pädiatrischen Abteilungen des Landes überwiesen werden. Wir werden die Anzahl der überwiesenen Kinder mit vorzeitiger Pubertät untersuchen und ihren BMI, ihre Stoffwechselfunktion, die Konzentration endokrin wirkender Chemikalien sowie die genetischen und epigenetischen Muster untersuchen. Alle Untersuchungen werden in den 17 pädiatrischen Abteilungen von Ärzten oder Krankenschwestern durchgeführt, die Erfahrung in der Arbeit mit Kindern haben. Die Studie umfasst eine klinische Untersuchung mit Pubertätsbeurteilung. Darüber hinaus wird das Wachstum der Kinder durch Messung von Größe, Gewicht, Hüft-Taillen-Verhältnis und Blutdruck beurteilt.

Die klinische Untersuchung wird durch eine Urinsammlung (ca. 50 ml) und eine Blutentnahme (ca. 35 ml) ergänzt. In der Blutprobe werden Analysen von Hormonen, Wachstumsfaktoren, Markern für den Glukosestoffwechsel und Blutfetten durchgeführt. Im Urin wird der Gehalt verschiedener endokrin wirkender Chemikalien wie Phthalate und Pestizide bestimmt.

Zur Untersuchung genetischer Polymorphismen (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) wird DNA aus dem Blut isoliert. Wir werden uns auf Gene und Varianten mit bekannten oder theoretischen Auswirkungen auf die Hormonproduktion und Insulinsensitivität konzentrieren. Spezifische „Primer“ werden für bekannte SNPs oder SNP-Arrays verwendet, die häufige Varianten enthalten, die in mehr als 1 % der Bevölkerung vorkommen. Auch die Methylierung der DNA, die sogenannte Epigenetik, soll untersucht werden. Wir werden keine Erbkrankheiten untersuchen und da wir nur bekannte Varianten untersuchen, werden keine Sekundärbefunde auftreten.

Im Rahmen der Studie wird eine Fragebogenumfrage durchgeführt, um die frühen Wachstumsmuster, die Gesundheit, die körperliche Aktivität der Kinder sowie das Wachstum und die Pubertätsentwicklung ihrer Eltern zu erfassen. Darüber hinaus gibt es Fragen an Eltern und Kinder, um die Lebensqualität der Kinder zu ermitteln. Das Ausfüllen der Fragebögen erfolgt online in REDCap, einer sicheren Webanwendung zum Aufbau und zur Verwaltung von Datenbanken und Online-Umfragen.

Studienteilnehmer: Ungefähr 1500 Kinder werden aus den 17 pädiatrischen Abteilungen in Dänemark rekrutiert. Dies entspricht der Anzahl der Kinder, die auf der Grundlage früherer Registerdaten mit klinischen Anzeichen einer frühen Pubertät voraussichtlich jedes Jahr in einem Zeitraum von drei Jahren an pädiatrische Abteilungen überwiesen werden.

Einschlusskriterien: Alle Kinder, die wegen Verdachts auf vorzeitige Pubertät mit einem der folgenden ICD10-Codes überwiesen werden, werden eingeschlossen: DE301, DE228A, DE308A, DE270B, DE308, DE309, DZ003. Patienten mit Krebs oder chronischen Erkrankungen (z. B. frühere bösartige Erkrankung, Chemotherapie, Bestrahlung oder bekannte genetische Erkrankung) werden ebenfalls eingeschlossen, auch wenn diese Erkrankungen selbst den Beginn der Pubertät beeinflussen können. Diese Patienten werden einbezogen, um die Anzahl der Kinder mit vorzeitiger Pubertät pro Jahr in Dänemark abzuschätzen.

Ausschlusskriterien: Wenn wir unerwartete psychische oder physische Reaktionen beobachten oder wenn Teilnehmer als ungeeignet erachtet werden oder ihre Teilnahme zurückziehen, können sie jederzeit ausgeschlossen werden.

Rekrutierung der Teilnehmer: Die Kinder werden aus allen 17 pädiatrischen Abteilungen rekrutiert und von ihren Hausärzten oder Schulkrankenschwestern mit Anzeichen einer vorzeitigen Pubertät überwiesen. Alle Patienten, die die Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen, werden während des dreijährigen Einschlusszeitraums zur Teilnahme eingeladen. Eltern potenzieller Teilnehmer erhalten vor ihrem Besuch in der Kinderabteilung Informationen zur Studie in ihrem digitalen Postfach, damit sie eine Betreuungsperson mitbringen können

Nebenwirkungen, Risiken und Nachteile: Mit diesem Forschungsprojekt sind keine gesundheitlichen Risiken, Nebenwirkungen oder sonstigen Belastungen für die Teilnehmer bekannt. Einige Kinder empfinden die Blutentnahme jedoch möglicherweise als etwas unangenehm und ihnen wird ein Betäubungspflaster angeboten, um die Haut an der Stelle, an der die Blutprobe entnommen wird, zu betäuben. Die Pubertätsbeurteilung kann für einige Kinder als aufdringlich empfunden werden, daher werden alle Kinder von klinischem Personal untersucht, das Erfahrung mit der Pubertätsbeurteilung bei Kindern hat. Die Körperzusammensetzung wird mithilfe der Bioimpedanz beurteilt, mit der in einigen pädiatrischen Abteilungen der Fettanteil gemessen werden kann. Kinder werden keiner Strahlung oder Radioaktivität ausgesetzt.

Finanzielle Überlegungen: Die Datenerfassung für die Studie wird durch ein Forschungsstipendium der Novo Nordisk Foundation in Höhe von insgesamt 9,89 Millionen DKK finanziert. Die Kosten für Blut- und Urinprobenanalysen werden aus Mitteln privater Stiftungen gedeckt. Die Studie wird von der Pharmaindustrie nicht unterstützt und es sind keine kommerziellen Interessen mit der Studie verbunden. Informationen zur finanziellen Unterstützung erhalten Sie im Teilnehmerinformationsmaterial. Eine Vergütung für die Teilnahme wird nicht angeboten. Kein Mitglied der Projektgruppe hat eine besondere Zugehörigkeit zu den Finanzierungsquellen und die Durchführung dieses Forschungsprojekts unterliegt ausschließlich der Kontrolle des Projektleiters, der kein finanzielles Interesse an den Ergebnissen des Forschungsprojekts hat.