P-CD19CD20-ALLO1 Allogene CAR-T-celler i behandling av pasienter med B-celle-maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Må ha signert skriftlig, informert samtykke.
2. Hanner eller kvinner ≥ 18 år.
3. Må ha tidligere biopsi bevist bekreftet diagnose av DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL eller CLL.

4. Diagnose av en av følgende:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL eller PMBCL etter Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016) kriterier
   2. KLL som oppfyller publiserte diagnostiske kriterier (Hallek, 2018):

   Jeg. Monoklonale B-celler (enten kappa- eller lambda-lettkjedebegrenset) som klonalt samuttrykker ≥ 1 B-cellemarkør (CD19, CD20 eller CD23) og CD5.

   ii. Prolymfocytter som omfatter ≤ 55 % av blodlymfocytter. iii. Tilstedeværelse av ≥ 5 × 109 B-lymfocytter/L (5000/µL) i det perifere blodet (på ethvert tidspunkt siden første diagnose).

5. CLL må dokumenteres som CD20-positiv.

6. KLL må dokumenteres som aktiv sykdom som oppfyller ≥ 1 av følgende iwCLL 2018-kriterier (Hallek, 2018) for å kreve behandling:

   1. Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi (hemoglobin < 10 g/dL) og/eller trombocytopeni (blodplater < 100 000/μL)
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i den lengste diameteren), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2 måneders periode eller en lymfocyttdoblingstid (LDT) på < 6 måneder. LDT kan oppnås ved lineær regresjonsekstrapolering av absolutt lymfocyttall (ALC) oppnådd med intervaller på 2 uker over en observasjonsperiode på 2 til 3 måneder. Hos personer med initialt antall blodlymfocytter på < 30 × 109/L (30 000/μL), bør ikke LDT brukes som en enkelt parameter for å definere indikasjon for behandling. I tillegg bør andre faktorer som bidrar til lymfocytose eller lymfadenopati enn KLL (f.eks. infeksjoner) utelukkes.
   5. Konstitusjonelle symptomer dokumentert i forsøkspersonens diagram med støttende objektive tiltak, etter behov, definert som ≥ 1 av følgende sykdomsrelaterte symptomer eller tegn:

   Jeg. Utilsiktet vekttap ≥ 10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening.

   ii. Betydelig tretthet (ECOG ytelsesscore 2; manglende evne til å arbeide eller utføre vanlige aktiviteter).

   iii. Feber høyere enn 100,5 °F eller 38,0 °C i ≥ 2 uker før screening uten tegn på infeksjon.

   iv. Nattesvette i > 1 måned før screening uten tegn på infeksjon.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL eller PMBCL må ha målbar sykdom som definert av Lugano 2016-kriteriene (Cheson, 2016).

8. Må ha tilbakefall/refraktær sykdom som definert av følgende:

   1. DLBCL, FL, MCL eller PMBCL: mottok 2 behandlingslinjer som må inkludere rituximab, cyklofosfamid, doksorubicinhydroklorid (dvs. hydroxydaunomycin), vinkristinsulfat (dvs. oncovin) og prednison (R-CHOP) eller tilsvarende regime og enten autologt regime stamcelletransplantasjon (ASCT) eller autolog CD19-målrettet CAR-T-terapi, eller ikke en kandidat for ASCT eller autolog CD19-målrettet CAR-T.

      ELLER

   2. MZL: mottok 2 behandlingslinjer som må inkludere et CD20 monoklonalt antistoff (mAb) og en Bruton tyrosinkinasehemmer (BTKi) ELLER
   3. KLL: mottok 2 behandlingslinjer som må inkludere en CD20 mAb og en BTKi
9. Må være villig til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for screening og gjennom det første året av studien etter P-CD19CD20-ALLO1 administrering (både menn og kvinner i fertil alder).
10. Må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest innen 3 dager før oppstart av lymfodeplesjonskjemoterapi (kvinner i fertil alder).
11. Må være minst 90 dager siden ASCT, hvis utført.
12. Må være minst 4 uker siden autolog CAR-T-behandling hvis slik terapi ble gitt (medisinsk monitor må godkjenne tidligere CAR T-behandling eller annen tidligere T-cellemålrettet terapi).

13. Må ha tilstrekkelig vital organfunksjon, definert som følger (eller medisinsk monitor-godkjenning):

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimert kreatininclearance

       ≥ 30 ml/min som beregnet ved bruk av Cockcroft Gault-formelen og ikke dialyseavhengig.

    2. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, inkludert:

    Jeg. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/μL i fravær av vekstfaktorstøtte (granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF] innen 7 dager eller peg-G-CSF innen 14 dager) ii. Blodplateantall ≥ 50 000/μL i fravær av transfusjonsstøtte (blodplatetransfusjon innen 7 dager) iii. Hemoglobin ≥ 8 g/dL i fravær av transfusjonsstøtte (antall røde blodlegemer eller fullblod innen 7 dager) c. Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN), og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (med mindre det er en historie med Gilberts syndrom, i hvilket tilfelle bilirubinnivåer ≤ 3 mg/dL ).

    d. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-vurdering skal være utført innen 4 uker etter innmelding.

14. Må ha kommet seg etter toksisitet på grunn av tidligere behandlinger til grad ≤ 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0-kriteriene eller pasientens tidligere baseline.
15. Må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2.

Ekskluderingskriterier:

1. Er gravid eller ammer.
2. Har utilstrekkelig venøs tilgang.
3. Har aktiv hemolytisk anemi, POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), disseminert intravaskulær koagulasjon, leukostase eller amyloidose.
4. Har en aktiv andre malignitet (ikke sykdomsfri på minst 5 år) i tillegg til non-Hodgkin lymfom eller KLL, unntatt lavrisiko neoplasmer som ikke-metastatisk basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom.
5. Har aktiv autoimmun sykdom, som psoriasis, multippel sklerose, lupus, revmatoid artritt, etc. (medisinsk monitor vil avgjøre om en sykdom er aktiv og autoimmun).
6. Har en historie med betydelig sykdom i sentralnervesystemet (CNS), som hjerneslag, epilepsi, primært CNS-lymfom, etc. (den medisinske monitoren vil avgjøre om det er signifikant).
7. Har en aktiv systemisk infeksjon (f.eks. forårsaker feber eller krever antimikrobiell behandling).
8. Har en historie med hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), humant immunsviktvirus (HIV), eller humant T-lymfotropt virus (HTLV)-infeksjon, eller et hvilket som helst immunsviktsyndrom. Personer med en historie med behandlet hepatitt C kan registreres hvis de er negative av hepatitt C polymerasekjedereaksjon (PCR) ved flere anledninger og med medisinsk monitors godkjenning.
9. Er positiv for humant herpesvirus (HHV)-6- eller HHV-7-infeksjon ved polymerasekjedereaksjon (PCR) ved screeningbesøket (personene kan inkluderes i studien hvis de er HHV-6- eller HHV-7-antistoff-positive, men PCR -negativ).
10. Har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ustabil angina, eller en historie med hjerteinfarkt eller betydelig arytmi (f.eks. atrieflimmer, vedvarende [> 30 sekunder] ventrikulære takyarytmier, etc.).
11. Har en psykiatrisk eller medisinsk lidelse (f.eks. kardiovaskulær, endokrin, nyre, gastrointestinal, genitourinær, immunsvikt eller lungelidelse som ikke er spesifisert på annen måte) som etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning vil utelukke sikker deltakelse i og/eller overholdelse av protokoll (inkludert medisinske tilstander eller laboratoriefunn som indikerer en betydelig sannsynlighet for ikke å kvalifisere for eller ikke være i stand til å gjennomgå, kondisjonerende kjemoterapi og/eller CAR-T-celleadministrasjon).
12. Har mottatt ikke-mAb anti-kreftmedisiner innen 2 uker etter oppstart av kondisjonerende kjemoterapi.
13. Har mottatt mAb-behandling innen 4 uker etter oppstart av kondisjonerende kjemoterapi.
14. Har mottatt immundempende medisiner innen 2 uker etter administreringstidspunktet for P-CD19CD20-ALLO1, og/eller forventet å kreve dem under studien (den medisinske monitoren vil avgjøre om en medisin anses som immunsuppressiv).
15. Har mottatt systemisk kortikosteroidbehandling ≥ 5 mg/dag med prednison eller tilsvarende dose av et annet kortikosteroid innen 1 uke eller 5 halveringstider (den som er kortest) etter administrering av P-CD19CD20-ALLO1 eller forventes å kreve det i løpet av studien. (Topiske og inhalerte steroider er tillatt. Systemiske kortikosteroider er kontraindisert etter å ha mottatt P-CD19CD20-ALLO1-celler utenfor studiespesifikk veiledning).
16. Har CNS-metastaser eller symptomatisk CNS-involvering (inkludert leptomeningeal karsinomatose, kraniale nevropatier eller masselesjoner og ryggmargskompresjon).
17. Har en historie med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
18. Har en historie med å ha gjennomgått allogen eller xenogen transplantasjon, eller har gjennomgått autolog transplantasjon innen 90 dager.
19. Har mottatt allogen celleterapi tidligere.
20. Anamnese eller grad ≥ 3 HLH/MAS eller nevrotoksisitet med tidligere terapier (alle symptomer på HLH/MAS, nevrotoksisitet eller CRS fra tidligere terapier må være løst på tidspunktet for registrering).