P-CD19CD20-ALLO1 Allogeeniset CAR-T-solut potilaiden hoidossa, joilla on B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. On oltava allekirjoitettu kirjallinen, tietoinen suostumus.
2. Miehet tai naiset ≥ 18-vuotiaat.
3. Sinulla on oltava aiempi biopsialla todistettu vahvistettu DLBCL-, FL-, MCL-, MZL-, PMBCL- tai CLL-diagnoosi.

4. Diagnoosi jokin seuraavista:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL tai PMBCL Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016) kriteerien mukaan
   2. CLL, joka täyttää julkaistut diagnostiset kriteerit (Hallek, 2018):

   i. Monoklonaaliset B-solut (joko kappa- tai lambda-kevytketjurajoitettu), jotka ilmentävät kloonisesti ≥ 1 B-solumarkkeria (CD19, CD20 tai CD23) ja CD5:tä.

   ii. Prolymfosyytit, jotka sisältävät ≤ 55 % veren lymfosyyteistä. iii. ≥ 5 × 109 B-lymfosyyttiä/l (5000/µl) ääreisveressä (missä tahansa vaiheessa alkuperäisen diagnoosin jälkeen).

5. CLL on dokumentoitava CD20-positiiviseksi.

6. KLL on dokumentoitava aktiiviseksi sairaudeksi, joka täyttää vähintään yhden seuraavista iwCLL 2018 -kriteereistä (Hallek, 2018), jotta se vaatii hoitoa:

   1. Todisteet progressiivisesta luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian kehittymisenä (hemoglobiini < 10 g/dl) ja/tai trombosytopeniana (verihiutaleita < 100 000/μl) tai pahenemisena
   2. Massiivinen (eli ≥ 6 cm vasemman kylkiluun alapuolella), progressiivinen tai oireinen splenomegalia.
   3. Massiiviset solmut (eli ≥ 10 cm pisimmällä halkaisijalla), progressiivinen tai oireinen lymfadenopatia.
   4. Progressiivinen lymfosytoosi, jonka lisääntyminen yli 50 % kahden kuukauden aikana tai lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika (LDT) < 6 kuukautta. LDT voidaan saada lineaarisella regressiolla ekstrapoloimalla absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC), joka saadaan 2 viikon välein 2-3 kuukauden havaintojakson aikana. Koehenkilöillä, joiden veren lymfosyyttiarvot ovat alussa < 30 × 109/l (30 000/μL), LDT:tä ei tule käyttää yhtenä parametrina hoidon indikaatioiden määrittämisessä. Lisäksi lymfosytoosiin tai lymfadenopatiaan vaikuttavat muut tekijät kuin CLL (esim. infektiot) tulee sulkea pois.
   5. Perustuslailliset oireet, jotka on dokumentoitu koehenkilön kaavioon tukevilla objektiivisilla toimenpiteillä tarvittaessa, määriteltynä ≥ yhdeksi seuraavista sairauteen liittyvistä oireista tai merkeistä:

   i. Tahaton painonpudotus ≥ 10 % edellisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.

   ii. Merkittävä väsymys (ECOG-suorituskyky 2; kyvyttömyys työskennellä tai suorittaa tavallisia toimintoja).

   iii. Kuume yli 100,5°F tai 38,0°C ≥ 2 viikkoa ennen seulontaa ilman infektion viitteitä.

   iv. Yöhikoilu > 1 kuukausi ennen seulontatutkimusta ilman merkkejä infektiosta.

7. DLBCL:llä, FL:llä, MCL:llä, MZL:llä tai PMBCL:llä on oltava mitattavissa oleva sairaus Lugano 2016 -kriteerien mukaisesti (Cheson, 2016).

8. Sinulla on oltava uusiutunut/refraktorinen sairaus seuraavien määritelmien mukaisesti:

   1. DLBCL, FL, MCL tai PMBCL: sai 2 hoitolinjaa, joihin tulee sisältyä rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiinihydrokloridi (eli hydroksidaunomysiini), vinkristiinisulfaatti (eli onkoviini) ja prednisoni (R-CHOP) tai vastaava autologinen hoito-ohjelma kantasolusiirto (ASCT) tai autologinen CD19, joka kohdistuu CAR-T-hoitoon, tai se ei ole kandidaatti ASCT:lle tai autologiselle CD19:lle, joka kohdistuu CAR-T:hen.

      TAI

   2. MZL: saanut 2 hoitolinjaa, joihin tulee sisältyä monoklonaalinen CD20-vasta-aine (mAb) ja Bruton-tyrosiinikinaasi-inhibiittori (BTKi) TAI
   3. CLL: sai 2 hoitolinjaa, joihin tulee sisältyä CD20 mAb ja BTKi
9. On oltava halukas harjoittamaan ehkäisyä seulonnasta lähtien ja koko ensimmäisen tutkimusvuoden ajan P-CD19CD20-ALLO1:n antamisen jälkeen (sekä hedelmällisessä iässä olevat miehet että naiset).
10. Hänellä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti 3 päivän sisällä ennen lymfodepletio-kemoterapian aloittamista (hedelmällisessä iässä olevat naiset).
11. ASCT:stä on kulunut vähintään 90 päivää, jos se suoritetaan.
12. Autologisesta CAR-T-hoidosta on kulunut vähintään 4 viikkoa, jos tällaista hoitoa annettiin (lääkärin on hyväksyttävä aikaisempi CART-hoito tai muu aikaisempi T-soluihin kohdistettu hoito).

13. Heillä on oltava riittävä elintärkeä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti (tai lääkärintarkastuksen hyväksyntä):

    1. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma

       ≥ 30 ml/min Cockcroft Gaultin kaavalla laskettuna eikä dialyysiriippuvainen.

    2. Riittävä hematologinen toiminta, mukaan lukien:

    i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/μL ilman kasvutekijätukea (granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF] 7 päivän sisällä tai peg-G-CSF 14 päivän sisällä) ii. Verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/μL ilman verensiirtotukea (verihiutalesiirto 7 päivän sisällä) iii. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl ilman verensiirtoa (punasolujen määrä tai kokoveri 7 päivän sisällä) c. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN) ja kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg/dl (ellei aiemmin ole ollut Gilbertin oireyhtymää, jolloin bilirubiinitasot ≤ 3 mg/dl ).

    d. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-arviointi on suoritettava 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta.

14. Sen on täytynyt toipua aikaisemmista hoidoista johtuvista toksisista vaikutuksista asteeseen ≤ 2 NCI CTCAE v5.0 -kriteerien mukaan tai potilaan aikaisemman lähtötilanteen mukaan.
15. ECOG-suorituskykytilan on oltava 0–2.

Poissulkemiskriteerit:

1. Onko raskaana tai imettää.
2. Suonen pääsy on riittämätön.
3. Hänellä on aktiivinen hemolyyttinen anemia, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaaliset proteiinit ja ihomuutokset), disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, leukostaasi tai amyloidoosi.
4. Hänellä on aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain (ei taudista vähintään 5 vuotta) non-Hodgkin-lymfooman tai CLL:n lisäksi, lukuun ottamatta vähäriskisiä kasvaimia, kuten ei-metastaattinen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
5. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, kuten psoriaasi, multippeliskleroosi, lupus, nivelreuma jne. (lääkintämonitori määrittää, onko sairaus aktiivinen ja autoimmuuni).
6. Hänellä on ollut merkittävä keskushermostosairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, primaarinen keskushermoston lymfooma jne. (lääketieteellinen monitori määrittää, onko se merkittävä).
7. Hänellä on aktiivinen systeeminen infektio (esim. aiheuttaa kuumetta tai vaatii antimikrobista hoitoa).
8. Hänellä on ollut hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV), ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai ihmisen T-lymfotrooppinen virus (HTLV) -infektio tai mikä tahansa immuunikatooireyhtymä. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettu hepatiitti C, voidaan ottaa mukaan hepatiitti C -polymeraasiketjureaktiolla (PCR) useaan otteeseen negatiivisesti ja lääkärin valvojan hyväksynnällä.
9. On positiivinen ihmisen herpesvirus (HHV)-6 tai HHV-7 -infektiolle polymeraasiketjureaktiolla (PCR) seulontakäynnillä (koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat HHV-6- tai HHV-7-vasta-ainepositiivisia, mutta PCR -negatiivinen).
10. Onko hänellä New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai hänellä on ollut sydäninfarkti tai merkittävä rytmihäiriö (esim. eteisvärinä, pitkittynyt [> 30 sekuntia] kammiotakyarytmiat jne.).
11. Onko hänellä psykiatrista tai lääketieteellistä häiriötä (esim. sydän- ja verisuoni-, endokriininen, munuaisten, maha-suolikanavan, sukuelinten, immuunipuutos- tai keuhkosairaus, jota ei ole erikseen määritelty), joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan estää turvallisen osallistumisen ja/tai noudattamisen protokolla (mukaan lukien lääketieteelliset sairaudet tai laboratoriolöydökset, jotka osoittavat merkittävän todennäköisyyden, etteivät ne täytä vaatimuksia tai eivät voi saada, ehdollistavaa kemoterapiaa ja/tai CAR-T-solujen antamista).
12. Hän on saanut muita kuin mAb-syöpälääkkeitä 2 viikon sisällä ehdollistavan kemoterapian aloittamisesta.
13. On saanut mAb-hoitoa 4 viikon sisällä ehdollistavan kemoterapian aloittamisesta.
14. On saanut immunosuppressiivisia lääkkeitä 2 viikon sisällä P-CD19CD20-ALLO1:n antamisesta ja/tai sen odotetaan tarvitsevan niitä tutkimuksen aikana (lääketieteellinen monitori määrittää, pidetäänkö lääkettä immunosuppressiivisena).
15. on saanut systeemistä kortikosteroidihoitoa ≥ 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa annosta toista kortikosteroidia 1 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä P-CD19CD20-ALLO1:n annosta tai sen odotetaan tarvitsevan sitä hoidon aikana. tutkimus. (Paikalliset ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja. Systeemiset kortikosteroidit ovat vasta-aiheisia, kun P-CD19CD20-ALLO1-soluja on saatu tutkimuskohtaisten ohjeiden ulkopuolella).
16. Hänellä on keskushermoston etäpesäkkeitä tai oireenmukaisia ​​keskushermostovaurioita (mukaan lukien leptomeningeaalinen karsinomatoosi, kallon neuropatiat tai massaleesiot ja selkäytimen kompressio).
17. Hänellä on ollut vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
18. Hänelle on aiemmin tehty allogeeninen tai ksenogeeninen siirto tai hänelle on tehty autologinen siirto 90 päivän sisällä.
19. On saanut aikaisempaa allogeenistä soluterapiaa.
20. Aiempi tai asteen ≥ 3 HLH/MAS tai neurotoksisuus aikaisempien hoitojen yhteydessä (kaikki aiemmista hoidoista johtuvat HLH/MAS-oireet, neurotoksisuus tai CRS on korjattava ilmoittautumisen yhteydessä).