P-CD19CD20-ALLO1 allogén CAR-T sejtek B-sejtes rosszindulatú betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezésnek kell lennie.
2. Férfiak vagy nők ≥ 18 évesek.
3. Előzetes biopsziával bizonyított, megerősített DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL vagy CLL diagnózissal kell rendelkeznie.

4. A következők egyikének diagnózisa:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL vagy PMBCL az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016) kritériumai szerint
   2. CLL, amely megfelel a közzétett diagnosztikai kritériumoknak (Hallek, 2018):

   én. Monoklonális B-sejtek (kappa- vagy lambda-könnyűlánc-korlátozottak), amelyek klonálisan ≥ 1 B-sejt-markert (CD19, CD20 vagy CD23) és CD5-öt expresszálnak.

   ii. Prolimfociták, amelyek a vér limfocitáinak ≤ 55%-át teszik ki. iii. ≥ 5 × 109 B limfocita/l (5000/µL) jelenléte a perifériás vérben (a kezdeti diagnózis óta bármikor).

5. A CLL-t CD20-pozitívként kell dokumentálni.

6. A CLL-t aktív betegségként kell dokumentálni, amely megfelel a következő iwCLL 2018 kritériumok közül ≥ 1-nek (Hallek, 2018) ahhoz, hogy kezelésre szoruljon:

   1. Progresszív csontvelő-elégtelenség bizonyítéka, amely vérszegénység (hemoglobin < 10 g/dl) és/vagy thrombocytopenia (vérlemezkék < 100 000/μl) kialakulásában vagy súlyosbodésében nyilvánul meg
   2. Masszív (azaz ≥ 6 cm-rel a bal bordaszegély alatt), progresszív vagy tünetekkel járó splenomegalia.
   3. Masszív csomópontok (azaz ≥ 10 cm a leghosszabb átmérőben), progresszív vagy tüneti lymphadenopathia.
   4. Progresszív limfocitózis több mint 50%-os növekedéssel 2 hónapos periódus alatt, vagy 6 hónap alatti limfocita megkettőződési idővel (LDT). Az LDT-t az abszolút limfocitaszám (ALC) lineáris regressziós extrapolációjával kaphatjuk meg, amelyet 2 hetes időközönként kapunk 2-3 hónapos megfigyelési időszak alatt. Azoknál az alanyoknál, akiknél a kezdeti vér limfocitaszáma < 30 × 109/l (30 000/μL), az LDT-t nem szabad egyetlen paraméterként használni a kezelés indikációjának meghatározásához. Ezenkívül ki kell zárni a CLL-től eltérő limfocitózist vagy lymphadenopathiát okozó tényezőket (pl. fertőzések).
   5. Az alany táblázatában dokumentált alkotmányos tünetek, szükség szerint támogató objektív intézkedésekkel, amelyek a következő betegséggel kapcsolatos tünetek vagy jelek közül ≥ 1-ként definiálhatók:

   én. Nem szándékos fogyás ≥ 10% a szűrést megelőző 6 hónapban.

   ii. Jelentős fáradtság (ECOG-teljesítmény 2; képtelenség dolgozni vagy szokásos tevékenységeket végezni).

   iii. 100,5°F vagy 38,0°C feletti láz ≥ 2 hétig a szűrés előtt fertőzésre utaló jelek nélkül.

   iv. Éjszakai izzadás > 1 hónapig a szűrés előtt fertőzésre utaló jelek nélkül.

7. A DLBCL-nek, FL-nek, MCL-nek, MZL-nek vagy PMBCL-nek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a Lugano 2016 kritériumai szerint (Cheson, 2016).

8. Relapszusban/refrakter betegségben kell szenvednie a következők szerint:

   1. DLBCL, FL, MCL vagy PMBCL: 2 terápiás vonalat kapott, amelyeknek tartalmaznia kell a rituximabot, a ciklofoszfamidot, a doxorubicin-hidrokloridot (azaz hidroxidaunomicint), a vinkrisztin-szulfátot (azaz onkovint) és a prednizont (R-CHOP) vagy az egyenértékű kezelési rendet. őssejt-transzplantáció (ASCT) vagy autológ CD19 célzó CAR-T terápia, vagy nem jelölt ASCT vagy autológ CD19 célzó CAR-T.

      VAGY

   2. MZL: 2 terápiás vonalat kapott, amelynek tartalmaznia kell egy CD20 monoklonális antitestet (mAb) és egy Bruton tirozin kináz gátlót (BTKi) VAGY
   3. CLL: 2 sor terápiát kapott, amelyeknek tartalmazniuk kell egy CD20 mAb-t és egy BTKi-t
9. Hajlandónak kell lennie a fogamzásgátlás gyakorlására a szűréstől kezdve és a vizsgálat első évében a P-CD19CD20-ALLO1 beadása után (termékenykedő korú férfiak és nők egyaránt).
10. Negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a limfodepléciós kemoterápiás kezelés megkezdése előtt 3 napon belül (fogamzóképes nők).
11. Legalább 90 napnak kell eltelnie az ASCT óta, ha végrehajtják.
12. Legalább 4 hétnek kell eltelnie az autológ CAR-T terápia óta, ha ilyen terápiát alkalmaztak (az orvosi monitornak jóvá kell hagynia a korábbi CAR T-terápiát vagy más korábbi T-sejt célzott terápiát).

13. Megfelelő létfontosságú szervfunkcióval kell rendelkeznie, az alábbiak szerint (vagy orvosi monitor jóváhagyásával):

    1. Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy becsült kreatinin clearance

       ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft Gault képlet alapján számítva, és nem dialízisfüggő.

    2. Megfelelő hematológiai funkció, beleértve:

    én. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/μL növekedési faktor támogatás hiányában (granulocita kolónia stimuláló faktor [G-CSF] 7 napon belül vagy peg-G-CSF 14 napon belül) ii. Thrombocytaszám ≥ 50 000/μL transzfúziós támogatás hiányában (thrombocyta transzfúzió 7 napon belül) iii. Hemoglobin ≥ 8 g/dL transzfúziós támogatás hiányában (vörösvérsejtszám vagy teljes vér 7 napon belül) c. Aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa, az összbilirubin pedig ≤ 2,0 mg/dl (kivéve, ha a kórelőzményben Gilbert-szindróma szerepel, amely esetben a bilirubinszint ≤ 3 mg/dl ).

    d. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45%. Az LVEF értékelést a felvételt követő 4 héten belül el kell végezni.

14. Az NCI CTCAE v5.0 kritériumai szerint vagy az alany korábbi kiindulási állapota szerint ≤ 2-es fokozatig kell felépülnie a korábbi kezelések miatti toxicitásokból.
15. 0 és 2 közötti ECOG teljesítményállapottal kell rendelkeznie.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptat.
2. Nem megfelelő a vénás hozzáférése.
3. Aktív hemolitikus anémiája, POEMS-szindrómája (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérje- és bőrelváltozások), disszeminált intravaszkuláris koaguláció, leukosztázis vagy amiloidózis.
4. Aktív második rosszindulatú daganata van (legalább 5 évig nem betegségmentes) a non-Hodgkin limfómán vagy a CLL-en kívül, kivéve az alacsony kockázatú daganatokat, mint például a nem metasztatikus bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma.
5. Aktív autoimmun betegsége van, például pikkelysömör, sclerosis multiplex, lupus, rheumatoid arthritis stb. (az orvosi monitor megállapítja, hogy egy betegség aktív és autoimmun-e).
6. A kórelőzményében jelentős központi idegrendszeri (CNS) betegség szerepel, például szélütés, epilepszia, primer központi idegrendszeri limfóma stb. (az orvosi monitor fogja megállapítani, hogy ez jelentős-e).
7. Aktív szisztémás fertőzése van (pl. lázat okoz vagy antimikrobiális kezelést igényel).
8. Hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV), humán immunhiány vírus (HIV) vagy humán T-limfotrop vírus (HTLV) fertőzés vagy bármilyen immunhiányos szindróma szerepel a kórelőzményében. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében kezelt hepatitis C-vel szerepeltek, több alkalommal is bekerülhetnek a hepatitis C polimeráz láncreakcióba (PCR) és orvosi felügyelet jóváhagyásával.
9. Pozitív humán herpeszvírus (HHV)-6 vagy HHV-7 fertőzésre polimeráz láncreakcióval (PCR) a szűrővizsgálaton (az alanyok akkor vehetők részt a vizsgálatban, ha HHV-6 vagy HHV-7 antitest-pozitívak, de PCR -negatív).
10. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége, instabil anginája vagy szívinfarktusa vagy jelentős aritmiája (pl. pitvarfibrilláció, tartós [> 30 másodperces] kamrai tachyarrhythmia stb.) szerepel.
11. Bármilyen pszichiátriai vagy egészségügyi rendellenessége van (pl. szív- és érrendszeri, endokrin, vese-, gasztrointesztinális, húgyúti, immunhiányos vagy másként nem meghatározott tüdőbetegség), amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint kizárja a vizsgálatban való biztonságos részvételt és/vagy annak betartását. protokoll (beleértve az olyan egészségügyi állapotokat vagy laboratóriumi leleteket, amelyek azt jelzik, hogy jelentős valószínűséggel nem alkalmas vagy nem lesz képes alávetni, kondicionáló kemoterápia és/vagy CAR-T sejt beadás).
12. Nem mAb rákellenes gyógyszert kapott a kondicionáló kemoterápia megkezdését követő 2 héten belül.
13. A kondicionáló kemoterápia megkezdését követő 4 héten belül mAb-terápiát kapott.
14. Immunszuppresszív gyógyszereket kapott a P-CD19CD20-ALLO1 beadását követő 2 héten belül, és/vagy várhatóan szüksége lesz rá a vizsgálat alatt (az orvosi monitor fogja meghatározni, hogy egy gyógyszer immunszuppresszívnek minősül-e).
15. A P-CD19CD20-ALLO1 beadását követő 1 héten vagy 5 felezési idején (amelyik rövidebb) ≥ 5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú szisztémás kortikoszteroid kezelésben részesült, vagy várhatóan szüksége lesz rá a kezelés során. a tanulmány. (Lokális és inhalációs szteroidok megengedettek. A szisztémás kortikoszteroidok ellenjavallt, ha a P-CD19CD20-ALLO1 sejteket a vizsgálatra vonatkozó útmutatáson kívül kapják.
16. Központi idegrendszeri áttétek vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri érintettség (beleértve a leptomeningeális karcinomatózist, a koponya neuropátiáit vagy tömeges elváltozásait és a gerincvelő kompresszióját).
17. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakciója volt a vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
18. Allogén vagy xenogén transzplantáción esett át, vagy 90 napon belül autológ transzplantáción esett át.
19. Korábban allogén sejtterápiában részesült.
20. Anamnézisben vagy ≥ 3-as fokozatú HLH/MAS vagy neurotoxicitás korábbi kezelésekkel (a HLH/MAS, a neurotoxicitás vagy a CRS minden tünetét a korábbi terápiákból meg kell oldani a beiratkozáskor).