P-CD19CD20-ALLO1 Allogeniczne komórki CAR-T w leczeniu pacjentów z nowotworami złośliwymi z komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Należy podpisać pisemną, świadomą zgodę.
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
3. Należy mieć potwierdzoną wcześniej biopsję i potwierdzić diagnozę DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL lub CLL.

4. Diagnoza jednego z poniższych:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL lub PMBCL według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016)
   2. CLL spełniająca opublikowane kryteria diagnostyczne (Hallek, 2018):

   I. Monoklonalne komórki B (ograniczone łańcuchem lekkim kappa lub lambda), które klonalnie wykazują koekspresję ≥ 1 markera komórek B (CD19, CD20 lub CD23) i CD5.

   II. Prolimfocyty zawierające ≤ 55% limfocytów krwi. iii. Obecność ≥ 5 × 109 limfocytów B/L (5000/µL) we krwi obwodowej (w dowolnym momencie od wstępnej diagnozy).

5. CLL musi być udokumentowana jako CD20-dodatnia.

6. CLL musi zostać udokumentowana jako aktywna choroba spełniająca ≥ 1 z następujących kryteriów iwCLL 2018 (Hallek, 2018) wymagająca leczenia:

   1. Oznaki postępującej niewydolności szpiku objawiającej się rozwojem lub pogorszeniem anemii (hemoglobina < 10 g/dl) i/lub trombocytopenii (płytki krwi < 100 000/μl)
   2. Masywna (tj. ≥ 6 cm poniżej lewego brzegu żebra), postępująca lub objawowa splenomegalia.
   3. Masywne węzły (tj. ≥ 10 cm najdłuższej średnicy), postępujące lub objawowe powiększenie węzłów chłonnych.
   4. Postępująca limfocytoza ze wzrostem > 50% w ciągu 2 miesięcy lub czasem podwojenia limfocytów (LDT) < 6 miesięcy. LDT można uzyskać poprzez ekstrapolację regresji liniowej bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) uzyskanej w odstępach 2 tygodni w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy. U osób z początkową liczbą limfocytów we krwi < 30 × 109/l (30 000/μl) nie należy stosować LDT jako pojedynczego parametru przy określaniu wskazań do leczenia. Ponadto należy wykluczyć czynniki przyczyniające się do limfocytozy lub limfadenopatii inne niż CLL (np. infekcje).
   5. Objawy ogólne udokumentowane w karcie pacjenta wraz z obiektywnymi pomiarami pomocniczymi, jeśli ma to zastosowanie, zdefiniowanymi jako ≥ 1 z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą:

   I. Niezamierzona utrata masy ciała ≥ 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

   II. Znaczące zmęczenie (2 punkty w skali ECOG; niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności).

   iii. Gorączka wyższa niż 100,5°F lub 38,0°C przez ≥ 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym bez cech infekcji.

   IV. Nocne poty przez > 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym bez cech zakażenia.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL lub PMBCL muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami Lugano 2016 (Cheson, 2016).

8. Musi mieć chorobę nawrotową/oporną zgodnie z definicją następującą:

   1. DLBCL, FL, MCL lub PMBCL: otrzymano 2 linie terapii, które muszą obejmować rytuksymab, cyklofosfamid, chlorowodorek doksorubicyny (tj. hydroksydaunomycynę), siarczan winkrystyny ​​(tj. onkowinę) i prednizon (R-CHOP) lub równoważny schemat oraz albo leczenie autologiczne przeszczep komórek macierzystych (ASCT) lub autologiczny CD19 ukierunkowany na terapię CAR-T, lub nie jest kandydatem do ASCT lub autologicznego CD19 ukierunkowanego na CAR-T.

      LUB

   2. MZL: otrzymał 2 linie terapii, które muszą obejmować przeciwciało monoklonalne CD20 (mAb) i inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi) LUB
   3. CLL: otrzymano 2 linie terapii, które muszą obejmować mAb CD20 i BTKi
9. Musi chcieć praktykować kontrolę urodzeń od czasu badania przesiewowego i przez cały pierwszy rok badania po podaniu P-CD19CD20-ALLO1 (zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym).
10. Należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem schematu chemioterapii limfodeplecyjnej (kobiety w wieku rozrodczym).
11. Musi upłynąć co najmniej 90 dni od ASCT, jeśli zostało przeprowadzone.
12. Muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od autologicznej terapii CAR-T, jeśli taką terapię zastosowano (monitor medyczny musi zatwierdzić wcześniejszą terapię CAR T lub inną wcześniejszą terapię ukierunkowaną na limfocyty T).

13. Musi mieć odpowiednią funkcję narządów życiowych, zdefiniowaną w następujący sposób (lub zatwierdzenie monitora medycznego):

    1. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub szacowany klirens kreatyniny

       ≥ 30 ml/min obliczone przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta i niezależne od dializy.

    2. Odpowiednia funkcja hematologiczna, w tym:

    I. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/µl przy braku czynnika wzrostu (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] w ciągu 7 dni lub peg-G-CSF w ciągu 14 dni) ii. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/µl przy braku wsparcia w postaci transfuzji (transfuzja płytek krwi w ciągu 7 dni) iii. Hemoglobina ≥ 8 g/dl przy braku konieczności transfuzji (liczba czerwonych krwinek lub krew pełna w ciągu 7 dni) c. Transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN) i bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl (chyba że w przeszłości występował zespół Gilberta, w którym to przypadku poziom bilirubiny ≤ 3 mg/dl ).

    D. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%. Ocenę LVEF należy przeprowadzić w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania.

14. Musi ustąpić po toksyczności spowodowanej wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 2 zgodnie z kryteriami NCI CTCAE v5.0 lub z wcześniejszą wartością wyjściową pacjenta.
15. Musi mieć status wydajności ECOG od 0 do 2.

Kryteria wyłączenia:

1. Jest w ciąży lub karmi piersią.
2. Ma niewystarczający dostęp żylny.
3. Ma aktywną niedokrwistość hemolityczną, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, leukostazę lub amyloidozę.
4. Ma aktywny drugi nowotwór złośliwy (nie jest wolny od choroby przez co najmniej 5 lat) oprócz chłoniaka nieziarniczego lub CLL, z wyłączeniem nowotworów niskiego ryzyka, takich jak rak podstawnokomórkowy skóry bez przerzutów lub rak płaskonabłonkowy.
5. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, taką jak łuszczyca, stwardnienie rozsiane, toczeń, reumatoidalne zapalenie stawów itp. (monitor medyczny określi, czy choroba jest aktywna i autoimmunologiczna).
6. Czy w przeszłości występowała poważna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), taka jak udar, padaczka, pierwotny chłoniak OUN itp. (monitor medyczny określi, czy jest istotna).
7. Ma aktywną infekcję ogólnoustrojową (np. powodującą gorączkę lub wymagającą leczenia przeciwdrobnoustrojowego).
8. Czy ma w przeszłości zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub ludzkim wirusem T-limfotropowym (HTLV) lub jakimkolwiek zespołem niedoboru odporności. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy w przeszłości leczyli wirusowe zapalenie wątroby typu C, jeśli wielokrotny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu C (PCR) dał wynik negatywny i za zgodą monitora medycznego.
9. Wynik pozytywny na zakażenie ludzkim wirusem opryszczki (HHV)-6 lub HHV-7 w wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) podczas wizyty przesiewowej (osobnicy mogą zostać włączeni do badania, jeśli mają przeciwciała HHV-6 lub HHV-7, ale mają pozytywny wynik testu PCR) -negatywny).
10. Czy ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niestabilną dławicę piersiową, zawał mięśnia sercowego lub znaczną arytmię w wywiadzie (np. migotanie przedsionków, utrzymujący się [> 30 sekund] tachyarytmię komorową itp.).
11. Czy występują jakiekolwiek zaburzenia psychiczne lub medyczne (np. choroby układu krążenia, endokrynologiczne, nerek, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, niedobory odporności lub choroby płuc nieokreślone inaczej), które w opinii Badacza lub monitora medycznego uniemożliwiają bezpieczne uczestnictwo i/lub przestrzeganie zasad protokołu (w tym schorzenia lub wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na znaczne prawdopodobieństwo niekwalifikowania się lub niemożności poddania się chemioterapii warunkującej i/lub podania komórek CAR-T).
12. Otrzymał leki przeciwnowotworowe inne niż mAb w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej.
13. Otrzymał terapię mAb w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej.
14. Otrzymał leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni od podania P-CD19CD20-ALLO1 i/lub spodziewał się, że będzie ich potrzebował w trakcie badania (monitor medyczny ustali, czy lek jest uważany za immunosupresyjny).
15. otrzymywał ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami w dawce ≥ 5 mg/dobę prednizonu lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest krótszy) podania P-CD19CD20-ALLO1 lub oczekuje się, że będzie tego wymagać w trakcie leczenia badania. (Dozwolone są sterydy miejscowe i wziewne. Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo są przeciwwskazane po otrzymaniu komórek P-CD19CD20-ALLO1 poza wytycznymi dotyczącymi konkretnego badania).
16. Ma przerzuty do OUN lub objawowe zajęcie OUN (w tym rak opon mózgowo-rdzeniowych, neuropatie czaszkowe lub zmiany masowe i ucisk rdzenia kręgowego).
17. Czy u pacjenta występowała w przeszłości ciężka, natychmiastowa reakcja nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
18. Czy w przeszłości przeszedł przeszczep allogeniczny lub ksenogeniczny lub przeszedł przeszczep autologiczny w ciągu 90 dni.
19. Otrzymał wcześniej allogeniczną terapię komórkową.
20. HLH/MAS w wywiadzie lub stopień ≥ 3 lub neurotoksyczność w związku z wcześniejszymi terapiami (w momencie włączenia do badania muszą ustąpić wszystkie objawy HLH/MAS, neurotoksyczności lub CRS wynikające z wcześniejszych terapii).