P-CD19CD20-ALLO1 allogene CAR-T-cellen bij de behandeling van proefpersonen met B-celmaligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke, geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
2. Mannen of vrouwen ≥ 18 jaar oud.
3. Moet een door een eerdere biopsie bewezen bevestigde diagnose van DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL of CLL hebben.

4. Diagnose van een van de volgende:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL of PMBCL volgens criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016)
   2. CLL die voldoet aan gepubliceerde diagnostische criteria (Hallek, 2018):

   i. Monoklonale B-cellen (beperkt met een kappa- of lambda-lichte keten) die klonaal ≥ 1 B-celmarker (CD19, CD20 of CD23) en CD5 tot co-expressie brengen.

   ii. Prolymfocyten die ≤ 55% van de bloedlymfocyten omvatten. iii. Aanwezigheid van ≥ 5 × 109 B-lymfocyten/l (5000/μl) in het perifere bloed (op enig moment sinds de initiële diagnose).

5. CLL moet worden gedocumenteerd als CD20-positief.

6. CLL moet worden gedocumenteerd als een actieve ziekte die voldoet aan ≥ 1 van de volgende iwCLL 2018-criteria (Hallek, 2018) om behandeling te vereisen:

   1. Bewijs van progressief beenmergfalen, zoals blijkt uit de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede (hemoglobine < 10 g/dl) en/of trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000/μl)
   2. Massieve (d.w.z. ≥ 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie.
   3. Massieve klieren (d.w.z. ≥ 10 cm in de langste diameter), progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
   4. Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden of een lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) van < 6 maanden. LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten (ALC) verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij proefpersonen met een aanvankelijk aantal bloedlymfocyten van < 30 × 109/l (30.000/μl) mag LDT niet als enige parameter worden gebruikt om de indicatie voor behandeling te definiëren. Bovendien moeten andere factoren dan CLL die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie (bijvoorbeeld infecties) worden uitgesloten.
   5. Constitutionele symptomen gedocumenteerd in het patiëntendossier met ondersteunende objectieve maatregelen, indien van toepassing, gedefinieerd als ≥ 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen:

   i. Onbedoeld gewichtsverlies ≥ 10% in de voorafgaande 6 maanden vóór de screening.

   ii. Aanzienlijke vermoeidheid (ECOG-prestatiescore 2; onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren).

   iii. Koorts hoger dan 100,5 °F of 38,0 °C gedurende ≥ 2 weken vóór screening zonder bewijs van infectie.

   iv. Nachtelijk zweten gedurende > 1 maand vóór screening zonder bewijs van infectie.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL of PMBCL moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de criteria van Lugano 2016 (Cheson, 2016).

8. Moet een recidiverende/refractaire ziekte hebben zoals gedefinieerd door het volgende:

   1. DLBCL, FL, MCL of PMBCL: ontving 2 therapielijnen die rituximab, cyclofosfamide, doxorubicinehydrochloride (d.w.z. hydroxydaunomycine), vincristinesulfaat (d.w.z. oncovin) en prednison (R-CHOP) of een gelijkwaardig regime en ofwel autoloog moeten omvatten stamceltransplantatie (ASCT) of autologe CD19 gericht op CAR-T-therapie, of geen kandidaat voor ASCT of autologe CD19 gericht op CAR-T.

      OF

   2. MZL: heeft 2 therapielijnen gekregen die een CD20-monoklonaal antilichaam (mAb) en een Bruton-tyrosinekinaseremmer (BTKi) moeten omvatten OF
   3. CLL: ontving 2 therapielijnen die een CD20 mAb en een BTKi moeten omvatten
9. Moet bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van screening en gedurende het eerste jaar van het onderzoek na toediening van P-CD19CD20-ALLO1 (zowel mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden).
10. Moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan het starten van het chemotherapieregime met lymfodepletie (vrouwen die zwanger kunnen worden).
11. Moet minimaal 90 dagen verstreken zijn sinds ASCT, indien uitgevoerd.
12. Er moet ten minste 4 weken verstreken zijn sinds autologe CAR-T-therapie als een dergelijke therapie werd toegediend (de medische monitor moet eerdere CAR T-therapie of andere eerdere op T-cellen gerichte therapie goedkeuren).

13. Moet een adequate vitale orgaanfunctie hebben, als volgt gedefinieerd (of goedkeuring door een medische monitor):

    1. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of geschatte creatinineklaring

       ≥ 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft Gault-formule en niet dialyseafhankelijk.

    2. Adequate hematologische functie, waaronder:

    i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/μl bij afwezigheid van ondersteuning door groeifactoren (granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF] binnen 7 dagen of peg-G-CSF binnen 14 dagen) ii. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μl bij afwezigheid van transfusieondersteuning (bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen) iii. Hemoglobine ≥ 8 g/dl bij afwezigheid van transfusieondersteuning (aantal rode bloedcellen of volbloed binnen 7 dagen) c. Aspartaattransaminase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 x de bovengrens van normaal (ULN), en totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (tenzij er een voorgeschiedenis is van het syndroom van Gilbert, in welk geval de bilirubinespiegels ≤ 3 mg/dl zijn ).

    D. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45%. De LVEF-beoordeling moet binnen 4 weken na inschrijving zijn uitgevoerd.

14. Moet hersteld zijn van toxiciteiten als gevolg van eerdere therapieën tot graad ≤ 2 volgens de NCI CTCAE v5.0-criteria of volgens de eerdere baseline van de proefpersoon.
15. Moet een ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2 hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Is zwanger of geeft borstvoeding.
2. Heeft onvoldoende veneuze toegang.
3. Heeft actieve hemolytische anemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen), gedissemineerde intravasculaire stolling, leukostase of amyloïdose.
4. Heeft een actieve tweede maligniteit (niet ziektevrij gedurende ten minste 5 jaar) naast non-Hodgkin-lymfoom of CLL, met uitzondering van neoplasmata met een laag risico, zoals niet-gemetastaseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
5. Heeft een actieve auto-immuunziekte, zoals psoriasis, multiple sclerose, lupus, reumatoïde artritis, enz. (de medische monitor zal bepalen of een ziekte actief en auto-immuun is).
6. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals beroerte, epilepsie, primair CZS-lymfoom, enz. (de medische monitor zal bepalen of deze significant zijn).
7. Heeft een actieve systemische infectie (die bijvoorbeeld koorts veroorzaakt of een antimicrobiële behandeling vereist).
8. Heeft een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV), het hepatitis C-virus (HCV), het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het humaan T-lymfotroop virus (HTLV), of een ander immunodeficiëntiesyndroom. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van behandelde hepatitis C kunnen worden geïncludeerd als ze meerdere malen negatief zijn door de hepatitis C-polymerasekettingreactie (PCR) en met goedkeuring van een medische monitor.
9. Is positief voor infectie met het humaan herpesvirus (HHV)-6 of HHV-7 door polymerasekettingreactie (PCR) tijdens het screeningsbezoek (proefpersonen kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze HHV-6- of HHV-7-antilichaampositief zijn, maar PCR -negatief).
10. Heeft New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, onstabiele angina, of een voorgeschiedenis van een hartinfarct of significante aritmie (bijv. atriumfibrilleren, aanhoudende [> 30 seconden] ventriculaire tachyaritmieën, enz.).
11. Heeft een psychiatrische of medische aandoening (bijv. cardiovasculaire, endocriene, nier-, gastro-intestinale, urogenitale, immunodeficiëntie of longziekte, niet anderszins gespecificeerd) die, naar de mening van de onderzoeker of medische toezichthouder, veilige deelname aan en/of naleving van de protocol (inclusief medische aandoeningen of laboratoriumbevindingen die wijzen op een aanzienlijke waarschijnlijkheid dat u niet in aanmerking komt voor of niet in staat bent een conditionerende chemotherapie en/of toediening van CAR-T-cellen te ondergaan).
12. Heeft niet-mAb-medicijnen tegen kanker ontvangen binnen 2 weken na het starten van conditionerende chemotherapie.
13. Heeft mAb-therapie ontvangen binnen 4 weken na het starten van conditionerende chemotherapie.
14. Heeft binnen 2 weken na toediening van P-CD19CD20-ALLO1 immunosuppressieve medicijnen gekregen en/of zal deze naar verwachting nodig hebben tijdens het onderzoek (de medische monitor zal bepalen of een medicijn als immunosuppressief wordt beschouwd).
15. Heeft een systemische behandeling met corticosteroïden ≥ 5 mg/dag prednison of een equivalente dosis van een ander corticosteroïde gekregen binnen 1 week of 5 halfwaardetijden (welke korter is) na de toediening van P-CD19CD20-ALLO1 of zal dit naar verwachting nodig hebben tijdens de behandeling de studie. (Topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan. Systemische corticosteroïden zijn gecontra-indiceerd na ontvangst van P-CD19CD20-ALLO1-cellen buiten de studiespecifieke richtlijnen.
16. Heeft metastasen van het CZS of symptomatische betrokkenheid van het CZS (waaronder leptomeningeale carcinomatose, craniale neuropathieën of massalaesies en compressie van het ruggenmerg).
17. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreacties op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
18. Heeft een voorgeschiedenis van allogene of xenogene transplantatie, of heeft binnen 90 dagen een autologe transplantatie ondergaan.
19. Heeft eerder allogene cellulaire therapie ondergaan.
20. Geschiedenis of graad ≥ 3 HLH/MAS of neurotoxiciteit bij eerdere therapieën (alle symptomen van HLH/MAS, neurotoxiciteit of CRS van eerdere therapieën moeten zijn verdwenen op het moment van inschrijving).