P-CD19CD20-ALLO1 Allogene CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Muss eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben haben.
2. Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre.
3. Es muss eine zuvor durch Biopsie bestätigte Diagnose von DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL oder CLL vorliegen.

4. Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL oder PMBCL nach Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016).
   2. CLL, die veröffentlichte Diagnosekriterien erfüllt (Hallek, 2018):

   ich. Monoklonale B-Zellen (entweder auf die leichte Kappa- oder Lambda-Kette beschränkt), die ≥ 1 B-Zellmarker (CD19, CD20 oder CD23) und CD5 klonal koexprimieren.

   ii. Prolymphozyten machen ≤ 55 % der Blutlymphozyten aus. iii. Vorhandensein von ≥ 5 × 109 B-Lymphozyten/L (5000/µL) im peripheren Blut (zu jedem Zeitpunkt seit der Erstdiagnose).

5. CLL muss als CD20-positiv dokumentiert sein.

6. CLL muss als aktive Krankheit dokumentiert werden, die ≥ 1 der folgenden iwCLL 2018-Kriterien (Hallek, 2018) erfüllt, um eine Behandlung zu erfordern:

   1. Hinweise auf ein fortschreitendes Knochenmarkversagen, das sich durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) und/oder einer Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100.000/μl) manifestiert.
   2. Massive (d. h. ≥ 6 cm unterhalb des linken Rippenrandes), progressive oder symptomatische Splenomegalie.
   3. Massive Knoten (d. h. ≥ 10 cm im längsten Durchmesser), progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
   4. Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von < 6 Monaten. LDT kann durch lineare Regressionsextrapolation der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) ermittelt werden, die in Abständen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten ermittelt wird. Bei Patienten mit anfänglichen Blutlymphozytenzahlen von < 30 × 109/L (30.000/μL) sollte LDT nicht als einzelner Parameter zur Definition der Behandlungsindikation verwendet werden. Darüber hinaus sollten andere Faktoren als CLL, die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen (z. B. Infektionen), ausgeschlossen werden.
   5. In der Patientenakte dokumentierte konstitutionelle Symptome mit ggf. unterstützenden objektiven Maßnahmen, definiert als ≥ 1 der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen:

   ich. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.

   ii. Erhebliche Müdigkeit (ECOG-Leistungswert 2; Unfähigkeit zu arbeiten oder übliche Aktivitäten auszuführen).

   iii. Fieber über 100,5 °F oder 38,0 °C für ≥ 2 Wochen vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion.

   iv. Nachtschweiß für > 1 Monat vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL oder PMBCL müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von Lugano 2016 aufweisen (Cheson, 2016).

8. Muss eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung im Sinne der folgenden Definition haben:

   1. DLBCL, FL, MCL oder PMBCL: erhielten zwei Therapielinien, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid (d. h. Hydroxydaunomycin), Vincristinsulfat (d. h. Oncovin) und Prednison (R-CHOP) oder ein gleichwertiges Schema und entweder autolog umfassen müssen Stammzelltransplantation (ASCT) oder autologes CD19 gegen CAR-T-Therapie oder kein Kandidat für ASCT oder autologes CD19 gegen CAR-T.

      ODER

   2. MZL: erhielt 2 Therapielinien, die einen monoklonalen CD20-Antikörper (mAb) und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) umfassen müssen ODER
   3. CLL: erhielt zwei Therapielinien, die einen CD20-mAb und einen BTKi umfassen müssen
9. Muss bereit sein, ab dem Zeitpunkt des Screenings und im gesamten ersten Studienjahr nach der Verabreichung von P-CD19CD20-ALLO1 Verhütungsmittel zu praktizieren (sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter).
10. Beim Screening muss ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen (Frauen im gebärfähigen Alter).
11. Sofern die ASCT durchgeführt wurde, müssen mindestens 90 Tage vergangen sein.
12. Die autologe CAR-T-Therapie muss mindestens 4 Wochen zurückliegen, wenn eine solche Therapie verabreicht wurde (der medizinische Monitor muss eine vorherige CAR-T-Therapie oder eine andere vorherige, auf T-Zellen ausgerichtete Therapie genehmigen).

13. Muss über eine ausreichende Funktion lebenswichtiger Organe verfügen, die wie folgt definiert ist (oder über die Genehmigung eines medizinischen Monitors verfügen):

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte Kreatinin-Clearance

       ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel und nicht dialyseabhängig.

    2. Angemessene hämatologische Funktion, einschließlich:

    ich. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μl ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] innerhalb von 7 Tagen oder Peg-G-CSF innerhalb von 14 Tagen) ii. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl ohne Transfusionsunterstützung (Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen) iii. Hämoglobin ≥ 8 g/dl ohne Transfusionsunterstützung (Anzahl roter Blutkörperchen oder Vollblut innerhalb von 7 Tagen) c. Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (es sei denn, es liegt in der Vorgeschichte ein Gilbert-Syndrom vor; in diesem Fall beträgt der Bilirubinspiegel ≤ 3 mg/dl ).

    D. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Die LVEF-Bewertung muss innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung durchgeführt worden sein.

14. Muss sich von Toxizitäten aufgrund früherer Therapien bis zum Grad ≤ 2 gemäß den NCI CTCAE v5.0-Kriterien oder dem vorherigen Ausgangswert des Probanden erholt haben.
15. Muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 haben.

Ausschlusskriterien:

1. Ist schwanger oder stillt.
2. Hat einen unzureichenden venösen Zugang.
3. Hat aktive hämolytische Anämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen), disseminierte intravaskuläre Koagulation, Leukostase oder Amyloidose.
4. Hat neben einem Non-Hodgkin-Lymphom oder CLL eine aktive zweite maligne Erkrankung (mindestens 5 Jahre lang nicht krankheitsfrei), mit Ausnahme von Neubildungen mit geringem Risiko wie nicht metastasierten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
5. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung wie Psoriasis, Multiple Sklerose, Lupus, rheumatoide Arthritis usw. (der medizinische Monitor stellt fest, ob eine Krankheit aktiv und autoimmun ist).
6. Hat in der Vergangenheit eine schwerwiegende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), wie Schlaganfall, Epilepsie, primäres ZNS-Lymphom usw. (der medizinische Monitor wird feststellen, ob dies schwerwiegend ist).
7. Hat eine aktive systemische Infektion (die z. B. Fieber verursacht oder eine antimikrobielle Behandlung erfordert).
8. Hat in der Vergangenheit eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV), dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem humanen T-lymphotropen Virus (HTLV) oder einem Immunschwächesyndrom. Personen mit einer Vorgeschichte von behandelter Hepatitis C können eingeschrieben werden, wenn die Hepatitis-C-Polymerasekettenreaktion (PCR) bei mehreren Gelegenheiten und mit Genehmigung eines medizinischen Monitors negativ ausfällt.
9. Ist beim Screening-Besuch durch Polymerasekettenreaktion (PCR) positiv auf eine Infektion mit dem humanen Herpesvirus (HHV)-6 oder HHV-7 (Probanden können in die Studie einbezogen werden, wenn sie HHV-6- oder HHV-7-Antikörper-positiv, aber PCR-positiv sind). -Negativ).
10. Hat eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), eine instabile Angina pectoris oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkten oder erheblichen Arrhythmien (z. B. Vorhofflimmern, anhaltende [> 30 Sekunden] ventrikuläre Tachyarrhythmien usw.).
11. Hat eine psychiatrische oder medizinische Störung (z. B. kardiovaskuläre, endokrine, renale, gastrointestinale, urogenitale, Immundefizienz- oder Lungenerkrankung, sofern nicht anders angegeben), die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Beobachters eine sichere Teilnahme an und/oder Einhaltung dieser ausschließen würde Protokoll (einschließlich medizinischer Bedingungen oder Laborbefunde, die auf eine erhebliche Wahrscheinlichkeit hinweisen, dass Sie sich nicht für eine konditionierende Chemotherapie und/oder die Verabreichung von CAR-T-Zellen qualifizieren oder sich dieser nicht unterziehen können).
12. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der konditionierenden Chemotherapie Nicht-mAb-Antikrebsmedikamente erhalten.
13. Hat innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der konditionierenden Chemotherapie eine mAb-Therapie erhalten.
14. Hat innerhalb von 2 Wochen nach der Verabreichung von P-CD19CD20-ALLO1 immunsuppressive Medikamente erhalten und/oder erwartet, dass er diese während der Studie benötigt (der medizinische Monitor stellt fest, ob ein Medikament als immunsuppressiv gilt).
15. Hat innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) nach der Verabreichung von P-CD19CD20-ALLO1 eine systemische Kortikosteroidtherapie mit ≥ 5 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids erhalten oder wird diese voraussichtlich im Laufe der Behandlung benötigen die Studie. (Topische und inhalative Steroide sind erlaubt. Systemische Kortikosteroide sind nach Erhalt von P-CD19CD20-ALLO1-Zellen außerhalb der studienspezifischen Leitlinien kontraindiziert.
16. Hat ZNS-Metastasen oder eine symptomatische ZNS-Beteiligung (einschließlich leptomeningealer Karzinomatose, kranialer Neuropathien oder Raumforderungen und Rückenmarkskompression).
17. Hat in der Vergangenheit eine schwere unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
18. Hat sich in der Vergangenheit einer allogenen oder xenogenen Transplantation unterzogen oder hat sich innerhalb von 90 Tagen einer autologen Transplantation unterzogen.
19. Hat zuvor eine allogene Zelltherapie erhalten.
20. Anamnese oder Grad ≥ 3 HLH/MAS oder Neurotoxizität bei früheren Therapien (alle Symptome von HLH/MAS, Neurotoxizität oder CRS aus früheren Therapien müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung behoben sein).