Аллогенные CAR-T-клетки P-CD19CD20-ALLO1 при лечении субъектов с В-клеточными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Должно быть подписано письменное информированное согласие.
2. Мужчины или женщины ≥ 18 лет.
3. Должен иметь ранее подтвержденный биопсией диагноз DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL или CLL.

4. Диагноз одного из следующих:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL или PMBCL по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. (Свердлов, 2016 г.).
   2. ХЛЛ, соответствующий опубликованным диагностическим критериям (Hallek, 2018):

   я. Моноклональные В-клетки (с ограничением легкой цепи каппа или лямбда), которые клонально экспрессируют ≥ 1 маркер В-клеток (CD19, CD20 или CD23) и CD5.

   ii. Пролимфоциты составляют ≤ 55% лимфоцитов крови. iii. Наличие ≥ 5 × 109 В-лимфоцитов/л (5000/мкл) в периферической крови (в любой момент с момента первоначального диагноза).

5. ХЛЛ должен быть документирован как CD20-положительный.

6. ХЛЛ должен быть зарегистрирован как активное заболевание, соответствующее ≥ 1 из следующих критериев iwCLL 2018 (Hallek, 2018), требующих лечения:

   1. Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии (гемоглобин < 10 г/дл) и/или тромбоцитопении (тромбоциты < 100 000/мкл)
   2. Массивная (т. е. на ≥ 6 см ниже левого края реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.
   3. Массивные узлы (т.е. ≥ 10 см в наибольшем диаметре), прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
   4. Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% в течение 2 месяцев или временем удвоения лимфоцитов (LDT) < 6 месяцев. LDT можно получить путем экстраполяции линейной регрессии абсолютного числа лимфоцитов (ALC), полученного с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев. У пациентов с исходным количеством лимфоцитов в крови < 30 × 109/л (30 000/мкл) ЛДТ не следует использовать в качестве единственного параметра для определения показаний к лечению. Кроме того, следует исключить факторы, способствующие лимфоцитозу или лимфаденопатии, кроме ХЛЛ (например, инфекции).
   5. Конституциональные симптомы, документированные в карте субъекта, с поддерживающими объективными показателями, в зависимости от обстоятельств, определяемыми как ≥ 1 из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием:

   я. Непреднамеренная потеря веса ≥ 10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга.

   ii. Значительная утомляемость (2 балла работоспособности по ECOG; неспособность работать или выполнять обычные действия).

   iii. Лихорадка выше 100,5°F или 38,0°C в течение ≥ 2 недель до скрининга без признаков инфекции.

   iv. Ночная потливость в течение > 1 месяца до скрининга без признаков инфекции.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL или PMBCL должны иметь измеримое заболевание, как это определено критериями Лугано 2016 г. (Cheson, 2016).

8. Должно быть рецидивирующее/рефрактерное заболевание, определенное следующим образом:

   1. DLBCL, FL, MCL или PMBCL: получили 2 линии терапии, которые должны включать ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин гидрохлорид (т.е. гидроксидауномицин), винкристина сульфат (т.е. онковин) и преднизолон (R-CHOP) или эквивалентную схему и либо аутологичный трансплантация стволовых клеток (ASCT) или аутологичный CD19, нацеленный на CAR-T, или не является кандидатом на ASCT или аутологичный CD19, нацеленный на CAR-T.

      ИЛИ

   2. MZL: получил 2 линии терапии, которые должны включать моноклональные антитела CD20 (mAb) и ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTKi) ИЛИ
   3. ХЛЛ: получил 2 линии терапии, которые должны включать моноклональные антитела к CD20 и BTKi.
9. Должны быть готовы применять контроль над рождаемостью с момента скрининга и в течение первого года исследования после введения P-CD19CD20-ALLO1 (как мужчины, так и женщины детородного возраста).
10. Должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 3 дней до начала режима лимфодеплеционной химиотерапии (женщины детородного возраста).
11. Должно пройти не менее 90 дней после проведения АТСК, если оно было выполнено.
12. Должно пройти не менее 4 недель с момента проведения аутологичной терапии CAR-T, если такая терапия проводилась (медицинский наблюдатель должен одобрить предыдущую терапию CAR T или другую предыдущую таргетную терапию Т-клетками).

13. Должен иметь адекватную функцию жизненно важных органов, определенную следующим образом (или одобрение медицинского наблюдения):

    1. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина

       ≥ 30 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта и не зависящая от диализа.

    2. Адекватная гематологическая функция, в том числе:

    я. Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1000/мкл при отсутствии поддержки факторами роста (гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор [G-CSF] в течение 7 дней или пег-G-CSF в течение 14 дней) ii. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл при отсутствии трансфузионной поддержки (переливание тромбоцитов в течение 7 дней) iii. Гемоглобин ≥ 8 г/дл при отсутствии трансфузионной поддержки (количество эритроцитов или цельная кровь в течение 7 дней) c. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН), а общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (если в анамнезе нет синдрома Жильбера, в этом случае уровни билирубина ≤ 3 мг/дл). ).

    д. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%. Оценка ФВЛЖ должна быть проведена в течение 4 недель после регистрации.

14. Должен выздороветь от токсичности, вызванной предыдущим лечением, до степени ≤ 2 в соответствии с критериями NCI CTCAE v5.0 или до предыдущего исходного уровня субъекта.
15. Должен иметь статус производительности ECOG от 0 до 2.

Критерий исключения:

1. Беремена или кормит грудью.
2. Имеет неадекватный венозный доступ.
3. Имеет активную гемолитическую анемию, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи), диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, лейкостаз или амилоидоз.
4. Имеет активную вторую злокачественную опухоль (не свободную от заболевания в течение как минимум 5 лет) в дополнение к неходжкинской лимфоме или ХЛЛ, за исключением новообразований низкого риска, таких как неметастатический базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
5. Имеет активное аутоиммунное заболевание, такое как псориаз, рассеянный склероз, волчанка, ревматоидный артрит и т. д. (медицинский мониторинг определит, является ли заболевание активным и аутоиммунным).
6. Имеет в анамнезе серьезные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), такие как инсульт, эпилепсия, первичная лимфома ЦНС и т. д. (значимость определит медицинский наблюдатель).
7. Имеет активную системную инфекцию (например, вызывающую лихорадку или требующую лечения противомикробными препаратами).
8. В анамнезе имеется инфекция вируса гепатита B (HBV), вируса гепатита C (HCV), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или Т-лимфотропного вируса человека (HTLV) или любой синдром иммунодефицита. Субъекты, в анамнезе которых лечились от гепатита С, могут быть включены в исследование, если результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) на гепатит С были отрицательными в нескольких случаях и с одобрения медицинского наблюдения.
9. Положительный результат на инфекцию вируса герпеса человека (ВГЧ)-6 или ВГЧ-7 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) во время скринингового визита (субъекты могут быть включены в исследование, если у них есть антитела к ВГЧ-6 или ВГЧ-7, но ПЦР -отрицательный).
10. Имеет сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в анамнезе или значительную аритмию (например, фибрилляцию предсердий, устойчивые [> 30 секунд] желудочковые тахиаритмии и т. д.).
11. Имеет какое-либо психиатрическое или медицинское заболевание (например, сердечно-сосудистое, эндокринное, почечное, желудочно-кишечное, мочеполовое, иммунодефицитное или легочное расстройство, не указанное иным образом), которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, препятствовало бы безопасному участию и/или соблюдению режима лечения. протокол (включая медицинские состояния или результаты лабораторных исследований, которые указывают на значительную вероятность несоответствия требованиям или невозможности прохождения химиотерапии и/или введения CAR-T-клеток).
12. Получал противораковые препараты, не относящиеся к mAb, в течение 2 недель с момента начала кондиционирующей химиотерапии.
13. Получил терапию моноклональными антителами в течение 4 недель после начала кондиционирующей химиотерапии.
14. Получал иммунодепрессивные препараты в течение 2 недель с момента введения P-CD19CD20-ALLO1 и/или ожидается, что они потребуются во время исследования (медицинский контроль определит, считается ли лекарство иммунодепрессивным).
15. Получал системную терапию кортикостероидами в дозе ≥ 5 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы другого кортикостероида в течение 1 недели или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) после введения P-CD19CD20-ALLO1 или ожидается, что он потребуется в течение курса лечения. изучение. (Разрешены местные и ингаляционные стероиды. Системные кортикостероиды противопоказаны после получения клеток P-CD19CD20-ALLO1 за пределами рекомендаций, специфичных для исследования).
16. Имеет метастазы в ЦНС или симптоматическое поражение ЦНС (включая лептоменингеальный карциноматоз, краниальные невропатии или объемные поражения и сдавление спинного мозга).
17. Имеет в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
18. Имеет в анамнезе перенесение аллогенной или ксеногенной трансплантации или перенес аутологичную трансплантацию в течение 90 дней.
19. Ранее получал аллогенную клеточную терапию.
20. Анамнез или степень ≥ 3 HLH/MAS или нейротоксичность при предшествующем лечении (все симптомы HLH/MAS, нейротоксичности или СВК от предшествующего лечения должны быть устранены на момент включения в исследование).