P-CD19CD20-ALLO1 Allogene CAR-T-celler i behandling af forsøgspersoner med B-celle-maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Skal have underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Mænd eller kvinder ≥ 18 år.
3. Skal have forudgående biopsi bevist bekræftet diagnose af DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL eller CLL.

4. Diagnose af en af ​​følgende:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL eller PMBCL af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016) kriterier
   2. CLL, der opfylder offentliggjorte diagnostiske kriterier (Hallek, 2018):

   jeg. Monoklonale B-celler (enten kappa- eller lambda-lette kædebegrænsede), som klonalt co-udtrykker ≥ 1 B-cellemarkør (CD19, CD20 eller CD23) og CD5.

   ii. Prolymfocytter, der omfatter ≤ 55 % af blodlymfocytter. iii. Tilstedeværelse af ≥ 5 × 109 B-lymfocytter/L (5000/µL) i det perifere blod (på ethvert tidspunkt siden den første diagnose).

5. CLL skal dokumenteres som CD20-positiv.

6. CLL skal dokumenteres som aktiv sygdom, der opfylder ≥ 1 af følgende iwCLL 2018-kriterier (Hallek, 2018) for at kræve behandling:

   1. Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi (hæmoglobin < 10 g/dL) og/eller trombocytopeni (blodplader < 100.000/μL)
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i den længste diameter), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2 måneders periode eller en lymfocytfordoblingstid (LDT) på < 6 måneder. LDT kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af absolut lymfocyttal (ALC) opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder. Hos forsøgspersoner med initialt blodlymfocyttal på < 30 × 109/L (30.000/μL), bør LDT ikke anvendes som en enkelt parameter til at definere indikation for behandling. Derudover bør andre faktorer, der bidrager til lymfocytose eller lymfadenopati end CLL (f.eks. infektioner), udelukkes.
   5. Konstitutionelle symptomer dokumenteret i forsøgspersonens diagram med understøttende objektive foranstaltninger, efter behov, defineret som ≥ 1 af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn:

   jeg. Utilsigtet vægttab ≥ 10 % inden for de foregående 6 måneder før screening.

   ii. Betydelig træthed (ECOG performance score 2; manglende evne til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter).

   iii. Feber højere end 100,5°F eller 38,0°C i ≥ 2 uger før screening uden tegn på infektion.

   iv. Nattesved i > 1 måned før screening uden tegn på infektion.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL eller PMBCL skal have målbar sygdom som defineret af Lugano 2016-kriterierne (Cheson, 2016).

8. Skal have recidiverende/refraktær sygdom som defineret af følgende:

   1. DLBCL, FL, MCL eller PMBCL: modtog 2 behandlingslinjer, der skal omfatte rituximab, cyclophosphamid, doxorubicinhydrochlorid (dvs. hydroxydaunomycin), vincristinsulfat (dvs. oncovin) og prednison (R-CHOP) eller tilsvarende regime og enten autolog regime stamcelletransplantation (ASCT) eller autolog CD19-målrettet CAR-T-terapi, eller ikke en kandidat til ASCT eller autolog CD19-målrettet CAR-T.

      ELLER

   2. MZL: modtog 2 behandlingslinjer, der skal omfatte et CD20 monoklonalt antistof (mAb) og en Bruton tyrosinkinasehæmmer (BTKi) ELLER
   3. CLL: modtog 2 behandlingslinjer, der skal omfatte en CD20 mAb og en BTKi
9. Skal være villig til at praktisere prævention fra tidspunktet for screening og gennem hele det første år af undersøgelsen efter P-CD19CD20-ALLO1 administration (både mænd og kvinder i den fødedygtige alder).
10. Skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af lymfodepletion kemoterapibehandlingen (kvinder i den fødedygtige alder).
11. Skal være mindst 90 dage siden ASCT, hvis udført.
12. Skal være mindst 4 uger siden autolog CAR-T-behandling, hvis en sådan terapi blev administreret (medicinsk monitor skal godkende tidligere CAR T-behandling eller anden tidligere T-celle-målrettet terapi).

13. Skal have tilstrækkelig vital organfunktion, defineret som følger (eller medicinsk monitors godkendelse):

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimeret kreatininclearance

       ≥ 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen og ikke dialyseafhængig.

    2. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, herunder:

    jeg. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/μL i fravær af vækstfaktorstøtte (granulocyt-kolonistimulerende faktor [G-CSF] inden for 7 dage eller peg-G-CSF inden for 14 dage) ii. Blodpladetal ≥ 50.000/μL i fravær af transfusionsstøtte (trombocyttransfusion inden for 7 dage) iii. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL i fravær af transfusionsstøtte (antal røde blodlegemer eller fuldblod inden for 7 dage) c. Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × den øvre grænse for normal (ULN), og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (medmindre der er en historie med Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde bilirubinniveauer ≤ 3 mg/dL ).

    d. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-vurdering skal være udført inden for 4 uger efter tilmelding.

14. Skal være kommet sig efter toksicitet på grund af tidligere behandlinger til grad ≤ 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0-kriterierne eller forsøgspersonens tidligere baseline.
15. Skal have en ECOG-ydeevnestatus på 0 til 2.

Ekskluderingskriterier:

1. Er gravid eller ammer.
2. Har utilstrækkelig venøs adgang.
3. Har aktiv hæmolytisk anæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), dissemineret intravaskulær koagulation, leukostase eller amyloidose.
4. Har en aktiv anden malignitet (ikke sygdomsfri i mindst 5 år) ud over non-Hodgkin-lymfom eller CLL, med undtagelse af lavrisiko-neoplasmer såsom ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudkarcinom.
5. Har aktiv autoimmun sygdom, såsom psoriasis, multipel sklerose, lupus, reumatoid arthritis osv. (den medicinske monitor vil afgøre, om en sygdom er aktiv og autoimmun).
6. Har en historie med betydelig sygdom i centralnervesystemet (CNS), såsom slagtilfælde, epilepsi, primært CNS-lymfom osv. (den medicinske monitor vil afgøre, om den er signifikant).
7. Har en aktiv systemisk infektion (f.eks. forårsager feber eller kræver antimikrobiel behandling).
8. Har en historie med hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), human immundefektvirus (HIV) eller human T-lymfotropisk virus (HTLV)-infektion eller ethvert immundefektsyndrom. Forsøgspersoner med en historie med behandlet hepatitis C kan tilmeldes, hvis de er negative af hepatitis C polymerasekædereaktion (PCR) ved flere lejligheder og med en medicinsk monitors godkendelse.
9. Er positiv for human herpesvirus (HHV)-6- eller HHV-7-infektion ved polymerasekædereaktion (PCR) ved screeningsbesøget (personer kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de er HHV-6- eller HHV-7-antistof-positive, men PCR -negativ).
10. Har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ustabil angina eller en historie med myokardieinfarkt eller signifikant arytmi (f.eks. atrieflimren, vedvarende [> 30 sekunder] ventrikulære takyarytmier osv.).
11. Har en psykiatrisk eller medicinsk lidelse (f.eks. kardiovaskulær, endokrin, nyre-, gastrointestinal, genitourinær, immundefekt eller lungesygdom, der ikke er specificeret på anden måde), der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening ville udelukke sikker deltagelse i og/eller overholdelse af protokol (herunder medicinske tilstande eller laboratoriefund, der indikerer en betydelig sandsynlighed for ikke at kvalificere sig til eller være ude af stand til at gennemgå, konditionerende kemoterapi og/eller CAR-T-celleadministration).
12. Har modtaget non-mAb anti-cancer medicin inden for 2 uger efter påbegyndelse af konditionerende kemoterapi.
13. Har modtaget mAb-behandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af konditionerende kemoterapi.
14. Har modtaget immunsuppressiv medicin inden for 2 uger fra tidspunktet for administration af P-CD19CD20-ALLO1 og/eller forventes at kræve dem under undersøgelsen (den medicinske monitor vil afgøre, om en medicin anses for immunsuppressiv).
15. Har modtaget systemisk kortikosteroidbehandling ≥ 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid inden for 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter administration af P-CD19CD20-ALLO1 eller forventes at kræve det i løbet af Studiet. (Topiske og inhalerede steroider er tilladt. Systemiske kortikosteroider er kontraindiceret efter modtagelse af P-CD19CD20-ALLO1-celler uden for undersøgelsesspecifik vejledning).
16. Har CNS-metastaser eller symptomatisk CNS-involvering (herunder leptomeningeal carcinomatose, kranieneuropatier eller masselæsioner og rygmarvskompression).
17. Har en historie med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et eller flere af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
18. Har en historie med at have gennemgået allogen eller xenogen transplantation, eller har gennemgået autolog transplantation inden for 90 dage.
19. Har tidligere modtaget allogen cellulær terapi.
20. Anamnese eller grad ≥ 3 HLH/MAS eller neurotoksicitet med tidligere terapier (alle symptomer på HLH/MAS, neurotoksicitet eller CRS fra tidligere terapier skal være løst på tidspunktet for tilmelding).