Células CAR-T alogénicas P-CD19CD20-ALLO1 en el tratamiento de sujetos con neoplasias malignas de células B

Criterios de inclusión:

1. Debe haber firmado un consentimiento informado por escrito.
2. Hombres o mujeres ≥ 18 años.
3. Debe tener un diagnóstico confirmado por biopsia previa de DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL o CLL.

4. Diagnóstico de uno de los siguientes:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL o PMBCL según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016 (Swerdlow, 2016)
   2. LLC que cumple con los criterios de diagnóstico publicados (Hallek, 2018):

   i. Células B monoclonales (ya sea de cadena ligera kappa o lambda restringida) que coexpresan clonalmente ≥ 1 marcador de células B (CD19, CD20 o CD23) y CD5.

   ii. Prolinfocitos que comprenden ≤ 55% de los linfocitos sanguíneos. III. Presencia de ≥ 5 × 109 linfocitos B/L (5000/μL) en sangre periférica (en cualquier momento desde el diagnóstico inicial).

5. La CLL debe documentarse como CD20 positiva.

6. La CLL debe documentarse como una enfermedad activa que cumple ≥ 1 de los siguientes criterios de iwCLL 2018 (Hallek, 2018) para requerir tratamiento:

   1. Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100 000/μl)
   2. Esplenomegalia masiva (es decir, ≥ 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
   3. Ganglios masivos (es decir, ≥ 10 cm en el diámetro más largo), linfadenopatía progresiva o sintomática.
   4. Linfocitosis progresiva con un aumento > 50 % en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos (LDT) < 6 meses. La LDT se puede obtener mediante extrapolación de regresión lineal del recuento absoluto de linfocitos (ALC) obtenido a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En sujetos con recuentos iniciales de linfocitos en sangre < 30 × 109/L (30 000/μL), la LDT no debe utilizarse como parámetro único para definir la indicación de tratamiento. Además, se deben excluir otros factores que contribuyen a la linfocitosis o linfadenopatía distintos de la LLC (p. ej., infecciones).
   5. Síntomas constitucionales documentados en el expediente del sujeto con medidas objetivas de apoyo, según corresponda, definidos como ≥ 1 de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:

   i. Pérdida de peso involuntaria ≥ 10 % en los 6 meses anteriores a la selección.

   ii. Fatiga significativa (puntuación de rendimiento ECOG 2; incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales).

   III. Fiebres superiores a 100,5°F o 38,0°C durante ≥ 2 semanas antes de la evaluación sin evidencia de infección.

   IV. Sudores nocturnos durante > 1 mes antes de la detección sin evidencia de infección.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL o PMBCL deben tener una enfermedad mensurable según lo definido por los criterios de Lugano 2016 (Cheson, 2016).

8. Debe tener una enfermedad recidivante/refractaria según lo definido por lo siguiente:

   1. DLBCL, FL, MCL o PMBCL: recibió 2 líneas de terapia que deben incluir rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina (es decir, hidroxidaunomicina), sulfato de vincristina (es decir, oncovin) y prednisona (R-CHOP) o un régimen equivalente y ya sea autólogo. trasplante de células madre (ASCT) o CD19 autólogo dirigido a la terapia CAR-T, o no candidato para ASCT o CD19 autólogo dirigido a CAR-T.

      O

   2. MZL: recibió 2 líneas de terapia que deben incluir un anticuerpo monoclonal (mAb) CD20 y un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi) O
   3. CLL: recibió 2 líneas de terapia que deben incluir un mAb CD20 y un BTKi
9. Debe estar dispuesto a practicar métodos anticonceptivos desde el momento de la selección y durante el primer año del estudio después de la administración de P-CD19CD20-ALLO1 (tanto hombres como mujeres en edad fértil).
10. Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 3 días anteriores a iniciar el régimen de quimioterapia de linfodepleción (mujeres en edad fértil).
11. Deben haber transcurrido al menos 90 días desde la ASCT, si se realiza.
12. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la terapia CAR-T autóloga si se administró dicha terapia (el monitor médico debe aprobar la terapia CAR T previa u otra terapia previa dirigida a células T).

13. Debe tener una función adecuada de los órganos vitales, definida de la siguiente manera (o aprobación de un monitor médico):

    1. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina estimado

       ≥ 30 ml/min calculado utilizando la fórmula de Cockcroft Gault y no dependiente de la diálisis.

    2. Función hematológica adecuada, que incluye:

    i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL en ausencia de factor de crecimiento (factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] dentro de los 7 días o peg-G-CSF dentro de los 14 días) ii. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/μL en ausencia de soporte transfusional (transfusión de plaquetas dentro de los 7 días) iii. Hemoglobina ≥ 8 g/dL en ausencia de soporte transfusional (recuento de glóbulos rojos o sangre completa dentro de los 7 días) c. Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × el límite superior normal (LSN) y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (a menos que haya antecedentes de síndrome de Gilbert, en cuyo caso los niveles de bilirrubina ≤ 3 mg/dL ).

    d. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%. La evaluación de la FEVI debe haberse realizado dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.

14. Debe haberse recuperado de toxicidades debidas a terapias previas hasta el Grado ≤ 2 según los criterios NCI CTCAE v5.0 o la línea de base previa del sujeto.
15. Debe tener un estado funcional ECOG de 0 a 2.

Criterio de exclusión:

1. Está embarazada o amamantando.
2. Tiene acceso venoso inadecuado.
3. Tiene anemia hemolítica activa, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel), coagulación intravascular diseminada, leucostasis o amiloidosis.
4. Tiene una segunda neoplasia maligna activa (no libre de enfermedad durante al menos 5 años) además del linfoma no Hodgkin o CLL, excluyendo neoplasias de bajo riesgo como el carcinoma de piel de células escamosas o de células basales no metastásico.
5. Tiene enfermedad autoinmune activa, como psoriasis, esclerosis múltiple, lupus, artritis reumatoide, etc. (el monitor médico determinará si una enfermedad está activa y es autoinmune).
6. Tiene antecedentes de enfermedades importantes del sistema nervioso central (SNC), como accidentes cerebrovasculares, epilepsia, linfoma primario del SNC, etc. (el monitor médico determinará si son importantes).
7. Tiene una infección sistémica activa (p. ej., que causa fiebre o requiere tratamiento antimicrobiano).
8. Tiene antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus linfotrópico T humano (HTLV), o cualquier síndrome de inmunodeficiencia. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C tratada pueden inscribirse si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis C es negativa en múltiples ocasiones y con la aprobación del monitor médico.
9. Es positivo para la infección por el virus del herpes humano (HHV) -6 o HHV-7 mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la visita de selección (los sujetos pueden incluirse en el estudio si tienen anticuerpos positivos contra el HHV-6 o HHV-7 pero la prueba de PCR -negativo).
10. Tiene insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o antecedentes de infarto de miocardio o arritmia significativa (p. ej., fibrilación auricular, taquiarritmias ventriculares sostenidas [> 30 segundos], etc.).
11. Tiene algún trastorno psiquiátrico o médico (por ejemplo, cardiovascular, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario, inmunodeficiencia o trastorno pulmonar no especificado de otra manera) que, en opinión del investigador o monitor médico, impediría la participación segura y/o el cumplimiento del protocolo (incluidas condiciones médicas o hallazgos de laboratorio que indiquen una probabilidad significativa de no calificar o no poder someterse a quimioterapia condicionante y/o administración de células CAR-T).
12. Ha recibido medicamentos contra el cáncer que no son mAb dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento.
13. Ha recibido terapia con mAb dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento.
14. Ha recibido medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores al momento de la administración de P-CD19CD20-ALLO1, y/o se espera que los necesite durante el estudio (el monitor médico determinará si un medicamento se considera inmunosupresor).
15. Ha recibido tratamiento con corticosteroides sistémicos ≥ 5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide dentro de 1 semana o 5 semividas (lo que sea más corto) de la administración de P-CD19CD20-ALLO1 o se espera que lo requiera durante el curso de el estudio. (Se permiten esteroides tópicos e inhalados. Los corticosteroides sistémicos están contraindicados después de recibir células P-CD19CD20-ALLO1 fuera de la guía específica del estudio).
16. Tiene metástasis en el SNC o afectación sintomática del SNC (incluida la carcinomatosis leptomeníngea, neuropatías craneales o lesiones masivas y compresión de la médula espinal).
17. Tiene antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
18. Tiene antecedentes de haberse sometido a un trasplante alogénico o xenogénico, o se ha sometido a un trasplante autólogo dentro de los 90 días.
19. Ha recibido terapia celular alogénica previa.
20. Antecedentes o HLH/MAS de Grado ≥ 3 o neurotoxicidad con terapias previas (todos los síntomas de HLH/MAS, neurotoxicidad o CRS de terapias anteriores deben resolverse en el momento de la inscripción).