P-CD19CD20-ALLO1 Alogenní CAR-T buňky v léčbě subjektů s malignitami B buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Musí mít podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
3. Musí mít předchozí biopsii potvrzenou diagnózu DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL nebo CLL.

4. Diagnóza jednoho z následujících:

   1. Kritéria DLBCL, FL, MCL, MZL nebo PMBCL podle Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016)
   2. CLL, která splňuje publikovaná diagnostická kritéria (Hallek, 2018):

   i. Monoklonální B buňky (buď omezené kappa nebo lambda lehký řetězec), které klonálně koexprimují ≥ 1 B buněčný marker (CD19, CD20 nebo CD23) a CD5.

   ii. Prolymfocyty obsahující ≤ 55 % krevních lymfocytů. iii. Přítomnost ≥ 5 × 109 B lymfocytů/l (5000/µL) v periferní krvi (v kterémkoli okamžiku od počáteční diagnózy).

5. CLL musí být zdokumentována jako CD20-pozitivní.

6. CLL musí být zdokumentována jako aktivní onemocnění splňující ≥ 1 z následujících kritérií iwCLL 2018 (Hallek, 2018) pro vyžadující léčbu:

   1. Důkazy progresivního selhání kostní dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie (hemoglobin < 10 g/dl) a/nebo trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 000/μl)
   2. Masivní (tj. ≥ 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
   3. Masivní uzliny (tj. ≥ 10 cm v nejdelším průměru), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
   4. Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojení lymfocytů (LDT) < 6 měsíců. LDT lze získat lineární regresní extrapolací absolutního počtu lymfocytů (ALC) získaného v intervalech 2 týdnů během období pozorování 2 až 3 měsíců. U subjektů s počátečním počtem lymfocytů v krvi < 30 × 109/l (30 000/μl) by LDT neměl být používán jako jediný parametr k definování indikace léčby. Kromě toho by měly být vyloučeny faktory přispívající k lymfocytóze nebo lymfadenopatii jiné než CLL (např. infekce).
   5. Konstituční symptomy dokumentované v tabulce subjektu s podpůrnými objektivními opatřeními, podle potřeby, definované jako ≥ 1 z následujících symptomů nebo známek souvisejících s onemocněním:

   i. Neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem.

   ii. Výrazná únava (výkonnostní skóre ECOG 2; neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti).

   iii. Horečky vyšší než 100,5 °F nebo 38,0 °C po dobu ≥ 2 týdnů před screeningem bez známek infekce.

   iv. Noční pocení po dobu > 1 měsíce před screeningem bez průkazu infekce.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL nebo PMBCL musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii Lugano 2016 (Cheson, 2016).

8. Musí mít relabující/refrakterní onemocnění, jak je definováno následovně:

   1. DLBCL, FL, MCL nebo PMBCL: dostali 2 linie terapie, které musí zahrnovat rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin hydrochlorid (tj. hydroxydaunomycin), vinkristin sulfát (tj. oncovin) a prednison (R-CHOP) nebo ekvivalentní režim a buď autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) nebo autologní CD19 cílenou terapii CAR-T, nebo není kandidátem na ASCT nebo autologní CD19 zacílenou na CAR-T.

      NEBO

   2. MZL: dostal 2 linie terapie, která musí zahrnovat CD20 monoklonální protilátku (mAb) a Bruton tyrozinkinázový inhibitor (BTKi) NEBO
   3. CLL: obdržel 2 linie terapie, které musí zahrnovat CD20 mAb a BTKi
9. Musí být ochoten praktikovat antikoncepci od doby screeningu a během prvního roku studie po podání P-CD19CD20-ALLO1 (jak muži, tak ženy ve fertilním věku).
10. Musí mít negativní těhotenský test v séru při Screeningu a negativní těhotenský test z moči do 3 dnů před zahájením režimu chemoterapie lymfodeplece (ženy ve fertilním věku).
11. Musí být alespoň 90 dní od ASCT, pokud se provádí.
12. Musí uplynout alespoň 4 týdny od autologní terapie CAR-T, pokud byla taková terapie podávána (lékařský monitor musí schválit předchozí terapii CAR T nebo jinou předchozí terapii cílenou na T buňky).

13. Musí mít adekvátní funkci životně důležitých orgánů, definovanou následovně (nebo schválení lékařem):

    1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu

       ≥ 30 ml/min, jak je vypočteno pomocí Cockcroft Gaultova vzorce a není závislé na dialýze.

    2. Přiměřená hematologická funkce, včetně:

    i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/μl při absenci podpory růstovým faktorem (faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] do 7 dnů nebo peg-G-CSF do 14 dnů) ii. Počet krevních destiček ≥ 50 000/μl bez podpory transfuze (transfuze krevních destiček do 7 dnů) iii. Hemoglobin ≥ 8 g/dl bez podpory transfuze (počet červených krvinek nebo plná krev do 7 dnů) c. Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3× horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (pokud není v anamnéze Gilbertův syndrom, v takovém případě hladiny bilirubinu ≤ 3 mg/dl ).

    d. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %. Hodnocení LVEF musí být provedeno do 4 týdnů od zařazení.

14. Musí se zotavit z toxicit v důsledku předchozích terapií do stupně ≤ 2 podle kritérií NCI CTCAE v5.0 nebo podle předchozí výchozí hodnoty subjektu.
15. Musí mít stav výkonu ECOG 0 až 2.

Kritéria vyloučení:

1. Je těhotná nebo kojící.
2. Má nedostatečný žilní přístup.
3. Má aktivní hemolytickou anémii, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny), diseminovanou intravaskulární koagulaci, leukostázu nebo amyloidózu.
4. Kromě non-Hodgkinského lymfomu nebo CLL má aktivní druhou malignitu (nejméně 5 let bez onemocnění), s výjimkou nízkorizikových novotvarů, jako je nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
5. Má aktivní autoimunitní onemocnění, jako je psoriáza, roztroušená skleróza, lupus, revmatoidní artritida atd. (lékař určí, zda je onemocnění aktivní a autoimunitní).
6. Má v anamnéze významné onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jako je mrtvice, epilepsie, primární lymfom CNS atd. (lékař určí, zda je významný).
7. Má aktivní systémovou infekci (např. způsobuje horečku nebo vyžaduje antimikrobiální léčbu).
8. Má v anamnéze infekci virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV), virem lidské imunodeficience (HIV) nebo lidským T-lymfotropním virem (HTLV) nebo jakýmkoli syndromem imunodeficience. Subjekty s anamnézou léčené hepatitidy C mohou být zařazeny, pokud jsou negativní pomocí polymerázové řetězové reakce hepatitidy C (PCR) při více příležitostech a se souhlasem lékaře.
9. Je pozitivní na infekci lidským herpesvirem (HHV)-6 nebo HHV-7 polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) při screeningové návštěvě (subjekty mohou být zařazeny do studie, pokud jsou pozitivní na protilátky HHV-6 nebo HHV-7, ale PCR -negativní).
10. Má srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní anginu pectoris nebo anamnézu infarktu myokardu nebo významné arytmie (např. fibrilace síní, přetrvávající [> 30 sekund] komorové tachyarytmie atd.).
11. Má jakoukoli psychiatrickou nebo zdravotní poruchu (např. kardiovaskulární, endokrinní, ledvinovou, gastrointestinální, genitourinární, imunodeficienci nebo plicní poruchu jinak nespecifikovanou), která by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře bránila bezpečné účasti a/nebo dodržování protokolu (včetně zdravotních stavů nebo laboratorních nálezů, které naznačují významnou pravděpodobnost, že nebudete způsobilí nebo nebudete schopni podstoupit kondicionační chemoterapii a/nebo podání CAR-T buněk).
12. Do 2 týdnů od zahájení kondicionační chemoterapie obdržel non-mAb protirakovinné léky.
13. Byl léčen mAb do 4 týdnů od zahájení přípravné chemoterapie.
14. Dostal imunosupresivní léky do 2 týdnů od doby podání P-CD19CD20-ALLO1 a/nebo se očekává, že je bude potřebovat během studie (lékař určí, zda je lék považován za imunosupresivní).
15. dostával systémovou léčbu kortikosteroidy ≥ 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu během 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) podávání P-CD19CD20-ALLO1 nebo se očekává, že to bude vyžadovat v průběhu léčby studie. (Lokální a inhalační steroidy jsou povoleny. Systémové kortikosteroidy jsou kontraindikovány po podání buněk P-CD19CD20-ALLO1 mimo doporučení specifické pro studii).
16. Má metastázy v CNS nebo symptomatické postižení CNS (včetně leptomeningeální karcinomatózy, kraniálních neuropatií nebo hromadných lézí a komprese míchy).
17. Má v anamnéze závažnou okamžitou hypersenzitivní reakci na kteroukoli z látek použitých v této studii.
18. Má v anamnéze alogenní nebo xenogenní transplantaci nebo podstoupil autologní transplantaci do 90 dnů.
19. Absolvoval předchozí alogenní buněčnou terapii.
20. Anamnéza nebo stupeň ≥ 3 HLH/MAS nebo neurotoxicita s předchozími terapiemi (všechny příznaky HLH/MAS, neurotoxicity nebo CRS z předchozích terapií musí být vyřešeny v době zařazení).