Cellule CAR-T allogeniche P-CD19CD20-ALLO1 nel trattamento di soggetti con tumori maligni delle cellule B

Criterio di inclusione:

1. Deve avere firmato il consenso scritto e informato.
2. Maschi o femmine di età ≥ 18 anni.
3. Deve avere una diagnosi confermata confermata da una biopsia precedente di DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL o CLL.

4. Diagnosi di uno dei seguenti:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL o PMBCL secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2016 (Swerdlow, 2016)
   2. CLL che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati (Hallek, 2018):

   io. Cellule B monoclonali (catene leggere kappa o lambda limitate) che coesprimono clonalmente ≥ 1 marcatore di cellule B (CD19, CD20 o CD23) e CD5.

   ii. Prolinfociti che comprendono ≤ 55% dei linfociti del sangue. iii. Presenza di ≥ 5 × 109 linfociti B/L (5000/μL) nel sangue periferico (in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale).

5. La CLL deve essere documentata come CD20-positiva.

6. La CLL deve essere documentata come malattia attiva che soddisfa ≥ 1 dei seguenti criteri iwCLL 2018 (Hallek, 2018) per richiedere un trattamento:

   1. Evidenza di insufficienza midollare progressiva manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (emoglobina < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine < 100.000/μL)
   2. Splenomegalia massiccia (cioè ≥ 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
   3. Nodi massicci (cioè ≥ 10 cm nel diametro più lungo), linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
   4. Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) < 6 mesi. L'LDT può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare della conta assoluta dei linfociti (ALC) ottenuta a intervalli di 2 settimane durante un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi. Nei soggetti con conta iniziale dei linfociti nel sangue < 30 × 109/L (30.000/μL), l'LDT non deve essere utilizzato come parametro singolo per definire l'indicazione al trattamento. Inoltre, dovrebbero essere esclusi fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla CLL (ad esempio infezioni).
   5. Sintomi costituzionali documentati nella cartella del soggetto con misure oggettive di supporto, a seconda dei casi, definiti come ≥ 1 dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia:

   io. Perdita di peso involontaria ≥ 10% nei 6 mesi precedenti lo screening.

   ii. Affaticamento significativo (punteggio di prestazione ECOG 2; incapacità di lavorare o svolgere le attività abituali).

   iii. Febbre superiore a 100,5 ° F o 38,0 ° C per ≥ 2 settimane prima dello screening senza evidenza di infezione.

   iv. Sudorazioni notturne per > 1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL o PMBCL devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di Lugano 2016 (Cheson, 2016).

8. Deve avere una malattia recidivante/refrattaria come definita da quanto segue:

   1. DLBCL, FL, MCL o PMBCL: hanno ricevuto 2 linee di terapia che devono includere rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato (ovvero idrossidaunomicina), vincristina solfato (ovvero oncovina) e prednisone (R-CHOP) o un regime equivalente e un regime autologo trapianto di cellule staminali (ASCT) o terapia autologa per CD19 mirata a CAR-T, o non candidato per ASCT o CD19 autologo mirato a CAR-T.

      O

   2. MZL: ha ricevuto 2 linee di terapia che devono includere un anticorpo monoclonale CD20 (mAb) e un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTKi) OPPURE
   3. LLC: ha ricevuto 2 linee di terapia che devono includere un CD20 mAb e un BTKi
9. Deve essere disposto a praticare il controllo delle nascite dal momento dello screening e per tutto il primo anno di studio dopo la somministrazione di P-CD19CD20-ALLO1 (sia maschi che femmine in età fertile).
10. Deve avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 3 giorni prima di iniziare il regime chemioterapico di linfodeplezione (donne in età fertile).
11. Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dall'ASCT, se eseguito.
12. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla terapia CAR-T autologa se tale terapia è stata somministrata (il monitor medico deve approvare la precedente terapia CAR-T o altra terapia precedente mirata alle cellule T).

13. Deve avere un'adeguata funzione degli organi vitali, definita come segue (o approvazione del monitor medico):

    1. Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl o clearance stimata della creatinina

       ≥ 30 ml/min calcolato utilizzando la formula di Cockcroft Gault e non dipendente dalla dialisi.

    2. Funzione ematologica adeguata, tra cui:

    io. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL in assenza del supporto del fattore di crescita (fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] entro 7 giorni o peg-G-CSF entro 14 giorni) ii. Conta piastrinica ≥ 50.000/μL in assenza di supporto trasfusionale (trasfusione di piastrine entro 7 giorni) iii. Emoglobina ≥ 8 g/dL in assenza di supporto trasfusionale (conta dei globuli rossi o sangue intero entro 7 giorni) c. Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL (a meno che non vi sia una storia di sindrome di Gilbert, nel qual caso livelli di bilirubina ≤ 3 mg/dL ).

    D. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%. La valutazione della LVEF deve essere stata eseguita entro 4 settimane dall'iscrizione.

14. Deve essersi ripreso da tossicità dovute a precedenti terapie al Grado ≤ 2 secondo i criteri NCI CTCAE v5.0 o al precedente basale del soggetto.
15. Deve avere un performance status ECOG compreso tra 0 e 2.

Criteri di esclusione:

1. È incinta o in allattamento.
2. Ha un accesso venoso inadeguato.
3. Presenta anemia emolitica attiva, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee), coagulazione intravascolare disseminata, leucostasi o amiloidosi.
4. Presenta un secondo tumore maligno attivo (non libero da malattia da almeno 5 anni) oltre al linfoma non Hodgkin o alla LLC, escludendo neoplasie a basso rischio come il carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico.
5. Ha una malattia autoimmune attiva, come la psoriasi, la sclerosi multipla, il lupus, l'artrite reumatoide, ecc. (il monitor medico determinerà se una malattia è attiva e autoimmune).
6. Ha una storia di malattia significativa del sistema nervoso centrale (SNC), come ictus, epilessia, linfoma primario del sistema nervoso centrale, ecc. (il monitoraggio medico determinerà se significativo).
7. Presenta un'infezione sistemica attiva (ad esempio, che causa febbre o richiede un trattamento antimicrobico).
8. Ha una storia di virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da virus T-linfotropico umano (HTLV) o qualsiasi sindrome da immunodeficienza. I soggetti con una storia di epatite C trattata possono essere arruolati se negativi alla reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'epatite C in più occasioni e con l'approvazione del monitor medico.
9. È positivo per l'infezione da virus dell'herpes umano (HHV) -6 o HHV-7 mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) alla visita di screening (i soggetti possono essere inclusi nello studio se sono positivi agli anticorpi HHV-6 o HHV-7 ma PCR -negativo).
10. Presenta insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile o una storia di infarto miocardico o aritmia significativa (ad esempio, fibrillazione atriale, tachiaritmie ventricolari sostenute [> 30 secondi], ecc.).
11. Presenta qualsiasi disturbo psichiatrico o medico (ad esempio, cardiovascolare, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario, immunodeficienza o disturbo polmonare non altrimenti specificato) che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico, precluderebbe la partecipazione sicura e/o l'adesione al protocollo (incluse condizioni mediche o risultati di laboratorio che indicano una probabilità significativa di non essere idonei o non essere in grado di sottoporsi a chemioterapia condizionante e/o somministrazione di cellule CAR-T).
12. Ha ricevuto farmaci antitumorali non-mAb entro 2 settimane dall'inizio della chemioterapia di condizionamento.
13. Ha ricevuto terapia con mAb entro 4 settimane dall'inizio della chemioterapia di condizionamento.
14. Ha ricevuto farmaci immunosoppressori entro 2 settimane dal momento della somministrazione di P-CD19CD20-ALLO1 e/o si prevede che li richiederà durante lo studio (il monitor medico determinerà se un farmaco è considerato immunosoppressore).
15. Ha ricevuto una terapia corticosteroidea sistemica ≥ 5 mg/die di prednisone o una dose equivalente di un altro corticosteroide entro 1 settimana o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) dalla somministrazione di P-CD19CD20-ALLO1 o si prevede che la richieda durante il corso della terapia. lo studio. (Sono ammessi gli steroidi topici e inalatori. I corticosteroidi sistemici sono controindicati dopo aver ricevuto cellule P-CD19CD20-ALLO1 al di fuori delle linee guida specifiche dello studio).
16. Presenta metastasi al sistema nervoso centrale o coinvolgimento sintomatico del sistema nervoso centrale (inclusa carcinomatosi leptomeningea, neuropatie craniche o lesioni di massa e compressione del midollo spinale).
17. Ha una storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
18. Ha una storia di trapianto allogenico o xenogenico o è stato sottoposto a trapianto autologo entro 90 giorni.
19. Ha ricevuto una precedente terapia cellulare allogenica.
20. Anamnesi o HLH/MAS di grado ≥ 3 o neurotossicità con terapie precedenti (tutti i sintomi di HLH/MAS, neurotossicità o CRS derivanti da terapie precedenti devono essere risolti al momento dell'arruolamento).