P-CD19CD20-ALLO1 Allogena CAR-T-celler vid behandling av patienter med B-cellsmaligniteter

Inklusionskriterier:

1. Måste ha undertecknat skriftligt informerat samtycke.
2. Hanar eller kvinnor ≥ 18 år.
3. Måste ha tidigare biopsi bevisad bekräftad diagnos av DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL eller CLL.

4. Diagnos av något av följande:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL eller PMBCL enligt Världshälsoorganisationens (WHO) 2016 (Swerdlow, 2016) kriterier
   2. KLL som uppfyller publicerade diagnostiska kriterier (Hallek, 2018):

   i. Monoklonala B-celler (antingen kappa- eller lambda-lätt kedja begränsad) som klonalt samuttrycker ≥ 1 B-cellsmarkör (CD19, CD20 eller CD23) och CD5.

   ii. Prolymfocyter som omfattar ≤ 55 % av blodlymfocyterna. iii. Närvaro av ≥ 5 × 109 B-lymfocyter/L (5000/µL) i det perifera blodet (när som helst sedan den första diagnosen).

5. CLL måste dokumenteras som CD20-positiv.

6. KLL måste dokumenteras som aktiv sjukdom som uppfyller ≥ 1 av följande iwCLL 2018-kriterier (Hallek, 2018) för att kräva behandling:

   1. Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras av utveckling av eller försämring av anemi (hemoglobin < 10 g/dL) och/eller trombocytopeni (trombocyter < 100 000/μL)
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massiva noder (dvs ≥ 10 cm i den längsta diametern), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2 månaders period eller en lymfocytfördubblingstid (LDT) på < 6 månader. LDT kan erhållas genom linjär regressionsextrapolering av absolut lymfocytantal (ALC) erhållet med 2 veckors intervall under en observationsperiod på 2 till 3 månader. Hos patienter med initialt antal blodlymfocyter på < 30 × 109/L (30 000/μL), bör LDT inte användas som en enda parameter för att definiera indikation för behandling. Dessutom bör andra faktorer som bidrar till lymfocytos eller lymfadenopati än KLL (t.ex. infektioner) uteslutas.
   5. Konstitutionella symtom dokumenterade i försökspersonens diagram med stödjande objektiva åtgärder, efter behov, definierade som ≥ 1 av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken:

   i. Oavsiktlig viktminskning ≥ 10 % under de senaste 6 månaderna före screening.

   ii. Betydande trötthet (ECOG prestationspoäng 2; oförmåga att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter).

   iii. Feber högre än 100,5°F eller 38,0°C i ≥ 2 veckor före screening utan tecken på infektion.

   iv. Nattliga svettningar i > 1 månad innan screening utan tecken på infektion.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL eller PMBCL måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen av Lugano 2016-kriterier (Cheson, 2016).

8. Måste ha återfall/refraktär sjukdom enligt definitionen av följande:

   1. DLBCL, FL, MCL eller PMBCL: fick två behandlingslinjer som måste inkludera rituximab, cyklofosfamid, doxorubicinhydroklorid (d.v.s. hydroxydaunomycin), vinkristinsulfat (dvs. oncovin) och prednison (R-CHOP) eller motsvarande behandling och antingen autolog behandling stamcellstransplantation (ASCT) eller autolog CD19-inriktad CAR-T-terapi, eller inte en kandidat för ASCT eller autolog CD19-inriktad CAR-T.

      ELLER

   2. MZL: fick 2 behandlingslinjer som måste inkludera en CD20 monoklonal antikropp (mAb) och en Bruton tyrosinkinashämmare (BTKi) ELLER
   3. KLL: fick 2 behandlingslinjer som måste inkludera en CD20 mAb och en BTKi
9. Måste vara villig att utöva preventivmedel från tidpunkten för screening och under hela det första året av studien efter administrering av P-CD19CD20-ALLO1 (både män och kvinnor i fertil ålder).
10. Måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest inom 3 dagar innan lymfodpletionskemoterapibehandlingen påbörjas (kvinnor i fertil ålder).
11. Det måste vara minst 90 dagar sedan ASCT, om det utförs.
12. Det måste vara minst 4 veckor sedan autolog CAR-T-behandling om sådan terapi administrerades (medicinsk övervakare måste godkänna tidigare CAR-T-behandling eller annan tidigare T-cellsinriktad terapi).

13. Måste ha adekvat funktion för vital organ, definierad enligt följande (eller godkännande av medicinsk monitor):

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beräknat kreatininclearance

       ≥ 30 mL/min beräknat med Cockcroft Gault-formeln och inte dialysberoende.

    2. Adekvat hematologisk funktion, inklusive:

    i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/μL i frånvaro av tillväxtfaktorstöd (granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] inom 7 dagar eller peg-G-CSF inom 14 dagar) ii. Trombocytantal ≥ 50 000/μL i frånvaro av transfusionsstöd (trombocyttransfusion inom 7 dagar) iii. Hemoglobin ≥ 8 g/dL i frånvaro av transfusionsstöd (antal röda blodkroppar eller helblod inom 7 dagar) c. Aspartattransaminas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × den övre normalgränsen (ULN), och total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (såvida det inte finns en historia av Gilberts syndrom i vilket fall bilirubinnivåer ≤ 3 mg/dL ).

    d. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-bedömning måste ha utförts inom 4 veckor efter inskrivning.

14. Måste ha återhämtat sig från toxicitet på grund av tidigare behandlingar till grad ≤ 2 enligt NCI CTCAE v5.0-kriterierna eller patientens tidigare baslinje.
15. Måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 till 2.

Exklusions kriterier:

1. Är gravid eller ammar.
2. Har otillräcklig venös åtkomst.
3. Har aktiv hemolytisk anemi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar), spridd intravaskulär koagulation, leukostas eller amyloidos.
4. Har en aktiv andra malignitet (inte sjukdomsfri på minst 5 år) utöver non-Hodgkin-lymfom eller KLL, exklusive lågriskneoplasmer som icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer.
5. Har aktiv autoimmun sjukdom, såsom psoriasis, multipel skleros, lupus, reumatoid artrit, etc. (den medicinska monitorn avgör om en sjukdom är aktiv och autoimmun).
6. Har en historia av betydande sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS), såsom stroke, epilepsi, primärt CNS-lymfom, etc. (den medicinska monitorn avgör om det är signifikant).
7. Har en aktiv systemisk infektion (t.ex. orsakar feber eller kräver antimikrobiell behandling).
8. Har en historia av hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV), humant immunbristvirus (HIV), eller humant T-lymfotropiskt virus (HTLV) infektion eller något immunbristsyndrom. Patienter med en historia av behandlad hepatit C kan inkluderas om de är negativa av hepatit C polymeraskedjereaktion (PCR) vid flera tillfällen och med godkännande från en medicinsk monitor.
9. Är positiv för humant herpesvirus (HHV)-6- eller HHV-7-infektion genom polymeraskedjereaktion (PCR) vid screeningbesöket (försökspersoner kan inkluderas i studien om de är HHV-6- eller HHV-7-antikroppspositiva men PCR -negativ).
10. Har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina eller en historia av hjärtinfarkt eller signifikant arytmi (t.ex. förmaksflimmer, ihållande [> 30 sekunder] ventrikulär takyarytmi, etc.).
11. Har någon psykiatrisk eller medicinsk störning (t.ex. kardiovaskulär, endokrin, njur-, gastrointestinal, genitourinär, immunbrist eller lungstörning som inte specificeras på annat sätt) som enligt utredaren eller medicinsk övervakare skulle utesluta säkert deltagande i och/eller efterlevnad av protokoll (inklusive medicinska tillstånd eller laboratoriefynd som indikerar en betydande sannolikhet att inte kvalificera sig för eller inte kunna genomgå, konditionerande kemoterapi och/eller administrering av CAR-T-celler).
12. Har fått icke-mAb-anti-cancermediciner inom 2 veckor från det att konditionerande kemoterapi påbörjades.
13. Har fått mAb-behandling inom 4 veckor efter påbörjad konditionerande kemoterapi.
14. Har fått immunsuppressiva mediciner inom 2 veckor efter administreringen av P-CD19CD20-ALLO1 och/eller förväntas behöva dem under studien (medicinsk monitor kommer att avgöra om ett läkemedel anses vara immunsuppressivt).
15. Har fått systemisk kortikosteroidbehandling ≥ 5 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid inom 1 vecka eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter administrering av P-CD19CD20-ALLO1 eller förväntas behöva det under loppet av studien. (Topiska och inhalerade steroider är tillåtna. Systemiska kortikosteroider är kontraindicerade efter att ha fått P-CD19CD20-ALLO1-celler utanför studiespecifik vägledning).
16. Har CNS-metastaser eller symtomatisk CNS-engagemang (inklusive leptomeningeal karcinomatos, kranialneuropatier eller massskador och ryggmärgskompression).
17. Har en historia av allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
18. Har en historia av att ha genomgått allogen eller xenogen transplantation, eller har genomgått autolog transplantation inom 90 dagar.
19. Har tidigare fått allogen cellterapi.
20. Historik eller grad ≥ 3 HLH/MAS eller neurotoxicitet med tidigare terapier (alla symtom på HLH/MAS, neurotoxicitet eller CRS från tidigare terapier måste försvinna vid tidpunkten för inskrivning).