Cellules CAR-T allogéniques P-CD19CD20-ALLO1 dans le traitement des sujets atteints de tumeurs malignes à cellules B

Critère d'intégration:

1. Doit avoir signé un consentement écrit et éclairé.
2. Hommes ou femmes ≥ 18 ans.
3. Doit avoir un diagnostic confirmé par biopsie préalable de DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL ou CLL.

4. Diagnostic de l'un des éléments suivants :

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL ou PMBCL selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016 (Swerdlow, 2016)
   2. LLC qui répond aux critères de diagnostic publiés (Hallek, 2018) :

   je. Cellules B monoclonales (chaîne légère kappa ou lambda restreinte) qui co-expriment par clonage ≥ 1 marqueur de cellule B (CD19, CD20 ou CD23) et CD5.

   ii. Prolymphocytes comprenant ≤ 55 % des lymphocytes sanguins. iii. Présence de ≥ 5 × 109 lymphocytes B/L (5 000/µL) dans le sang périphérique (à tout moment depuis le diagnostic initial).

5. La LLC doit être documentée comme CD20-positive.

6. La LLC doit être documentée comme une maladie active répondant à ≥ 1 des critères iwCLL 2018 suivants (Hallek, 2018) pour nécessiter un traitement :

   1. Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie (hémoglobine < 10 g/dL) et/ou d'une thrombocytopénie (plaquettes < 100 000/μL)
   2. Splénomégalie massive (c'est-à-dire ≥ 6 cm sous la marge costale gauche), progressive ou symptomatique.
   3. Ganglions massifs (c'est-à-dire ≥ 10 cm dans le diamètre le plus long), lymphadénopathie progressive ou symptomatique.
   4. Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement lymphocytaire (LDT) < 6 mois. Le LDT peut être obtenu par extrapolation par régression linéaire du nombre absolu de lymphocytes (ALC) obtenu à intervalles de 2 semaines sur une période d'observation de 2 à 3 mois. Chez les sujets présentant un nombre initial de lymphocytes sanguins < 30 × 109/L (30 000/μL), le LDT ne doit pas être utilisé comme paramètre unique pour définir l’indication du traitement. De plus, les facteurs contribuant à la lymphocytose ou à la lymphadénopathie autres que la LLC (par exemple, les infections) doivent être exclus.
   5. Symptômes constitutionnels documentés dans le dossier du sujet avec des mesures objectives de soutien, le cas échéant, définis comme ≥ 1 des symptômes ou signes suivants liés à la maladie :

   je. Perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 mois précédant le dépistage.

   ii. Fatigue importante (score de performance ECOG 2 ; incapacité à travailler ou à effectuer les activités habituelles).

   iii. Fièvre supérieure à 100,5 °F ou 38,0 °C pendant ≥ 2 semaines avant le dépistage sans signe d'infection.

   iv. Transpirations nocturnes pendant > 1 mois avant le dépistage sans signe d'infection.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL ou PMBCL doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères de Lugano 2016 (Cheson, 2016).

8. Doit avoir une maladie récidivante/réfractaire telle que définie par les éléments suivants :

   1. DLBCL, FL, MCL ou PMBCL : a reçu 2 lignes de traitement qui doivent inclure du rituximab, du cyclophosphamide, du chlorhydrate de doxorubicine (c'est-à-dire de l'hydroxydaunomycine), du sulfate de vincristine (c'est-à-dire de l'oncovin) et de la prednisone (R-CHOP) ou un régime équivalent et soit un traitement autologue. greffe de cellules souches (ASCT) ou CD19 autologue ciblant la thérapie CAR-T, ou non candidat à l'ASCT ou au CD19 autologue ciblant CAR-T.

      OU

   2. MZL : a reçu 2 lignes de traitement qui doivent inclure un anticorps monoclonal (mAb) CD20 et un inhibiteur de la tyrosine kinase Bruton (BTKi) OU
   3. LLC : a reçu 2 lignes de traitement qui doivent inclure un mAb CD20 et un BTKi
9. Doit être disposé à pratiquer le contrôle des naissances dès le moment du dépistage et tout au long de la première année de l'étude après l'administration de P-CD19CD20-ALLO1 (hommes et femmes en âge de procréer).
10. Doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif dans les 3 jours précédant le début du schéma de chimiothérapie contre la lymphodéplétion (femmes en âge de procréer).
11. Doit s'écouler au moins 90 jours depuis l'ASCT, si elle est effectuée.
12. Doit s'écouler au moins 4 semaines depuis le traitement autologue CAR-T si un tel traitement a été administré (le moniteur médical doit approuver un traitement CAR-T antérieur ou un autre traitement antérieur ciblé sur les lymphocytes T).

13. Doit avoir une fonction adéquate des organes vitaux, définie comme suit (ou approbation d'un moniteur médical) :

    1. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine estimée

       ≥ 30 mL/min tel que calculé à l'aide de la formule Cockcroft Gault et non dépendant de la dialyse.

    2. Fonction hématologique adéquate, notamment :

    je. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL en l'absence de facteur de croissance (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] dans les 7 jours ou peg-G-CSF dans les 14 jours) ii. Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL en l'absence de support transfusionnel (transfusion de plaquettes dans les 7 jours) iii. Hémoglobine ≥ 8 g/dL en l'absence de soutien transfusionnel (nombre de globules rouges ou sang total dans les 7 jours) c. Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL (sauf s'il y a des antécédents de syndrome de Gilbert, auquel cas taux de bilirubine ≤ 3 mg/dL ).

    d. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %. L'évaluation LVEF doit avoir été effectuée dans les 4 semaines suivant l'inscription.

14. Doit avoir récupéré des toxicités dues à des thérapies antérieures de grade ≤ 2 selon les critères NCI CTCAE v5.0 ou selon la ligne de base antérieure du sujet.
15. Doit avoir un statut de performance ECOG de 0 à 2.

Critère d'exclusion:

1. Est enceinte ou allaitante.
2. A un accès veineux inadéquat.
3. Présente une anémie hémolytique active, un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées), une coagulation intravasculaire disséminée, une leucostase ou une amylose.
4. Présente une deuxième tumeur maligne active (non indemne de maladie depuis au moins 5 ans) en plus du lymphome non hodgkinien ou de la LLC, à l'exclusion des néoplasmes à faible risque tels que le carcinome basocellulaire non métastatique ou le carcinome épidermoïde de la peau.
5. A une maladie auto-immune active, comme le psoriasis, la sclérose en plaques, le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, etc. (le moniteur médical déterminera si une maladie est active et auto-immune).
6. A des antécédents de maladie importante du système nerveux central (SNC), comme un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, un lymphome primitif du SNC, etc. (le moniteur médical déterminera si cela est important).
7. Présente une infection systémique active (par exemple, provoquant de la fièvre ou nécessitant un traitement antimicrobien).
8. A des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus lymphotrope T humain (HTLV), ou tout syndrome d'immunodéficience. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite C traitée peuvent être inscrits s'ils sont négatifs par réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite C à plusieurs reprises et avec l'approbation du moniteur médical.
9. Est positif à l'infection par le virus de l'herpès humain (HHV) -6 ou HHV-7 par réaction en chaîne par polymérase (PCR) lors de la visite de dépistage (les sujets peuvent être inclus dans l'étude s'ils sont positifs aux anticorps HHV-6 ou HHV-7 mais PCR -négatif).
10. Souffre d'une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), d'un angor instable ou d'antécédents d'infarctus du myocarde ou d'arythmie importante (par exemple, fibrillation auriculaire, tachyarythmies ventriculaires soutenues [> 30 secondes], etc.).
11. Présente un trouble psychiatrique ou médical (par exemple, cardiovasculaire, endocrinien, rénal, gastro-intestinal, génito-urinaire, immunodéficience ou trouble pulmonaire non spécifié ailleurs) qui, de l'avis de l'enquêteur ou du moniteur médical, empêcherait une participation en toute sécurité et/ou le respect du protocole (y compris les conditions médicales ou les résultats de laboratoire qui indiquent une probabilité significative de ne pas être admissible ou incapable de subir une chimiothérapie de conditionnement et/ou l'administration de cellules CAR-T).
12. A reçu des médicaments anticancéreux non-mAb dans les 2 semaines suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement.
13. A reçu un traitement par mAb dans les 4 semaines suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement.
14. A reçu des médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines suivant l'administration du P-CD19CD20-ALLO1 et/ou devrait en avoir besoin pendant l'étude (le moniteur médical déterminera si un médicament est considéré comme immunosuppresseur).
15. A reçu une corticothérapie systémique ≥ 5 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde dans la semaine ou 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) suivant l'administration de P-CD19CD20-ALLO1 ou devrait en avoir besoin au cours de l'étude. (Les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés. Les corticostéroïdes systémiques sont contre-indiqués après avoir reçu des cellules P-CD19 CD20-ALLO1 en dehors des directives spécifiques à l'étude).
16. Présente des métastases du SNC ou une atteinte symptomatique du SNC (y compris carcinose leptoméningée, neuropathies crâniennes ou lésions de masse et compression de la moelle épinière).
17. A des antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
18. A des antécédents de transplantation allogénique ou xénogénique, ou a subi une transplantation autologue dans les 90 jours.
19. A déjà reçu une thérapie cellulaire allogénique.
20. Antécédents ou grade ≥ 3 HLH/MAS ou neurotoxicité avec des thérapies antérieures (tous les symptômes de HLH/MAS, de neurotoxicité ou de SRC provenant de thérapies antérieures doivent être résolus au moment de l'inscription).