Reduserer metabolsk dysregulering i dyader (REMEDY)

Dette prosjektet utnytter vår ekspertise innen epidemiologien til kolorektal kreft (CRC); ulikheter; fedme; metabolsk dysregulering, en viktig manifestasjon av betennelse; mikrobiomet; dyr CRC-modeller; og livsstilsintervensjonsforsøk for å adressere det økende problemet med Early-Onset CRC (EOCRC) (dvs. <50 år). Fett og kosthold driver metabolsk dysregulering. Så å forstå samspillet mellom kosthold og fett er nøkkelen til å forstå opprinnelsen til EOCRC - og en rekke andre fedmerelaterte kreftformer. Dette prosjektet vil ta for seg fraværet av kritiske kliniske studier og mekanistiske studier som involverer livsstilsintervensjoner for EOCRC. Vi har til hensikt å løse dette gapet; og få det tverrfaglige teamet som representerer komplementær bakgrunn til å gjøre det. Vi fokuserer på diettmodulering av tarmmikrober for å redusere metaflammasjon og påfølgende metabolsk dysfunksjon ved fedme, med et mål om å forhindre EOCRC. Vi vil utføre en antiinflammatorisk diettintervensjonsstudie i dyader av voksne og barn med forhøyet risiko for CRC. Vi vil også gjennomføre en komplementær mekanistisk dyrestudie som bygger på og utnytter vår ekspertise innen mekanistiske studier på fedme og CRC. Dette arbeidet støttes av infrastruktur som vi har bygget i løpet av de siste tiårene i to nøkkelsentre ved University of South Carolina (USC): (1) Center for Colon Cancer Research (CCCR, 2002 - nåtid - som spesialiserer seg på musemodeller av CRC) ); og (2) Cancer Prevention and Control Program (CPCP, 2003 - i dag - som spesialiserer seg på epidemiologi av kreft og livsstilsintervensjonsforsøk for kreft, med fokus på kreftforskjeller). De to prosjektene som omfatter den foreslåtte bevilgningen tar for seg to spesifikke mål som er representert av menneskestudiet og laboratoriedyreksperimentet: dvs. 1: Å etablere de metabolske beskyttende effektene av et anti-inflammatorisk kosthold hos overvektige, høyrisiko afroamerikanske ( AA) og europeisk-amerikanske (EA) voksne og barn for å redusere betennelse som indikert av homeostatisk modellvurdering for insulinresistens (HOMA-IR), IGF-1, Tumor Necrosis Factor alfa (TNFα), Interleukin 6 (IL-6), og C-reaktivt protein (CRP), og en mer gunstig mikrobiomsignatur; 2: Å etablere tarmmikrober som mediatorer mellom anti-inflammatorisk kosttilførsel og reversering av metabolsk dysfunksjon og tilhørende CRC-risiko. Dette utfyller den menneskelige studien ved å utføre prekliniske murine modellstudier med lignende input (diett), mellomliggende endepunkter (betennelse, mikrobiom) og utfall (CRC-relaterte). Vi antar at en anti-inflammatorisk diettintervensjon vil redusere metabolsk dysfunksjon og metainflammasjon gjennom regulatoriske effekter på tarmmikrobiota.

Resultater fra dette arbeidet vil ta for seg rollen til metabolsk dysregulering i forhold til faktorer som er kjent for å være viktige i karsinogenese, som derfor kan ha dype effekter på EOCRC, ha implikasjoner for andre fedme-relaterte kreftformer, og har store løfter for å flytte feltet fremover ved å adressere mekanismer som driver store helserelaterte forskjeller som konsekvent disfavoriserer afroamerikanere.