Reduktion af metabolisk dysregulering i dyader (REMEDY)

Dette projekt udnytter vores ekspertise inden for epidemiologien af ​​kolorektal cancer (CRC); uligheder; fedme; metabolisk dysregulering, en vigtig manifestation af betændelse; mikrobiomet; dyr CRC-modeller; og livsstilsinterventionsforsøg for at løse det voksende problem med Early-Onset CRC (EOCRC) (dvs. <50 år). Fedt og kost driver metabolisk dysregulering. Så forståelse af samspillet mellem kost og fedt er nøglen til at forstå tilblivelsen af ​​EOCRC - og en række andre fedme-relaterede kræftformer. Dette projekt vil adressere fraværet af kritiske kliniske forsøg og mekanistiske undersøgelser, der involverer livsstilsinterventioner for EOCRC. Vi agter at løse dette hul; og få det tværfaglige team, der repræsenterer komplementære baggrunde, til at gøre det. Vi fokuserer på diætmodulering af tarmmikrober for at reducere metaflammation og efterfølgende metabolisk dysfunktion ved fedme, med et mål om at forhindre EOCRC. Vi vil udføre et anti-inflammatorisk diætinterventionsforsøg i dyader af voksne og børn med forhøjet risiko for CRC. Vi vil også udføre et komplementært mekanistisk dyrestudie, der bygger på og udnytter vores ekspertise i mekanistiske undersøgelser af fedme og CRC. Dette arbejde er understøttet af infrastruktur, som vi har bygget i løbet af de sidste årtier i to nøglecentre ved University of South Carolina (USC): (1) Center for Colon Cancer Research (CCCR, 2002 - nutid - som er specialiseret i musemodeller af CRC) ); og (2) Cancer Prevention and Control Program (CPCP, 2003 - nu - som er specialiseret i kræftepidemiologien og livsstilsinterventionsforsøg for kræft, med fokus på kræftforskelle). De to projekter, der omfatter den foreslåede bevilling, retter sig mod to specifikke mål, som er repræsenteret af menneskestudiet og laboratoriedyreforsøg: dvs. 1: At etablere de metaboliske beskyttende virkninger af en anti-inflammatorisk diæt hos overvægtige, højrisiko afroamerikanske ( AA) og europæisk-amerikanske (EA) voksne og børn til at reducere inflammation som angivet af homøostatisk modelvurdering for insulinresistens (HOMA-IR), IGF-1, Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα), Interleukin 6 (IL-6), og C-reaktivt protein (CRP) og en skabende mere gunstig mikrobiomsignatur; 2: At etablere tarmmikrober som mediatorer mellem anti-inflammatorisk kosttilførsel og reversering af metabolisk dysfunktion og tilhørende CRC-risiko. Dette supplerer den humane undersøgelse ved at udføre prækliniske murine modelundersøgelser med lignende input (diæt), mellemliggende endepunkter (inflammation, mikrobiom) og resultater (CRC-relaterede). Vi antager, at en anti-inflammatorisk diætintervention vil reducere metabolisk dysfunktion og metainflammation gennem regulatoriske effekter på tarmmikrobiota.

Resultater fra dette arbejde vil adressere den rolle, som metabolisk dysregulering spiller i forhold til faktorer, der vides at være vigtige i carcinogenese, som derfor kan have dybtgående virkninger på EOCRC, have implikationer for andre fedme-relaterede kræftformer og har et stort løfte om at flytte området. fremad ved at adressere mekanismer, der driver store sundhedsrelaterede uligheder, som konsekvent disfavoriserer afroamerikanere.