Kolin for å forbedre underernæring og forbedre kognisjon (CHIME-SAM)

Alvorlig akutt underernæring (SAM) rammer omtrent 14 millioner barn over hele verden til enhver tid og har en årlig forekomst på 3-5 ganger dette tallet. SAM er definert ved sløsing (omkrets i midten av overarmen < 11,5 cm eller vekt-for-lengde z-score < -3) eller tilstedeværelse av bilateralt pedalødem. SAM øker kortsiktig risiko for infeksjon, sykehusinnleggelse og død, så vel som langsiktig risiko for hemmet lineær vekst og nedsatt kognitiv utvikling. Denne siste konsekvensen blir stadig mer anerkjent, med studier som viser at barn som har lidd av SAM skårer 2-3 standardavvik under aldersforventede normer på kognitive utviklingstester.

Bruksklar terapeutisk mat (RUTF) revolusjonerte SAM-behandling ved å la den oppstå i hjemmet. RUTF kurerer de fleste barn med SAM og forbedrer mange av de verste konsekvensene. RUTF ble designet for å være matsikker og fremme antropometrisk utvinning. Siden starten har det samlet seg bevis som tyder på at det opprinnelige fettsyreinnholdet i RUTF ikke var optimalisert for kognitiv utvinning fra SAM. En 2021-studie, Improved PUFA Trial (PMID: 34726694), viste at reduksjon av omega-6-fettsyreinnholdet i RUTF og tilsetning av dokosaheksaensyre (DHA) forbedret kognitiv utvikling 6 måneder etter SAM-behandling hos malawiske barn. Det er mulig at ytterligere modifikasjoner av RUTFs sammensetning kan fremme større kognitiv utvinning.

Kolin er avgjørende for menneskers helse og utvikling og er anerkjent som sådan av Institute of Medicine, som utpeker daglig anbefalt inntak. Kolinmangel har vist seg å indusere en rekke kognitive utviklingsproblemer i dyremodeller, er assosiert med nevralrørsdefekter hos mennesker, og mutasjoner av kolintransportører hos mennesker gir utviklingsdegenerative tilstander som, selv om de er sjeldne, kaster lys over den essensielle naturen til kolin i hjernens utvikling. Flere små randomiserte, kontrollerte studier har vist fordeler med kolintilskudd tidlig i livet på barnets kognitive utvikling, både hos friske barn og hos de som er utsatt for fornærmelser som ved føtalt alkoholsyndrom.

Kolin spiller viktige roller i hjernens struktur og funksjon og finnes først og fremst i animalsk mat, som er mangelfull i kostholdet til barn med SAM. Kolin er en essensiell komponent i nevronmembranen, så vel som en forløper for acetylkolin, en viktig nevrotransmitter. I tillegg spiller kolin en rolle i handelen og cellemembranintegrasjonen av DHA, som raskt akkumuleres i den menneskelige hjernen under barndommen og til slutt utgjør 40-50 % av hjernens flerumettede fettsyrer. Tiår med funn fra epidemiologiske studier og laboratorievitenskap, inkludert med dyremodeller, støtter den essensielle rollen til DHA i strukturen og funksjonen til hjernen og netthinnen. The Improved PUFA Trial utnyttet denne innsikten og viste at den utviklende hjernen er følsom for fettsyreinntak i sammenheng med SAM; gir DHA i RUTF forbedret hjerneutvikling. Levereksport av DHA til plasma og dets målvev, inkludert hjernen, er delvis avhengig av syntese av fosfatidylkolin (PC) av fosfatidyletanolamin N-metyltransferase (PEMT). DHA-anrikede PC-molekyler (PC-DHA) genereres av PEMT og eksporteres for levering i hele kroppen. Faktisk har mus med PEMT-mangel reduserte DHA-plasmakonsentrasjoner og unger født av PEMT-mangelfulle damer har begrenset DHA-hjerneakkumulering. PEMT-veien er avhengig av tilstrekkelig tilførsel av diettmetyldonorer som kolin. Ved å pare (1) kolins evne til å øke DHA-handel til/integrasjon i hjernen med (2) kraften til DHA i SAM, er det mulig at tilsetning av kolin til RUTF som inneholder DHA kan fremme kognitiv utvinning og utvikling blant underernærte barn.

Dette vil være en individuelt randomisert, etterforsker/resultatbedømmere/omsorgsperson-blindet, kontrollert klinisk studie designet for å avgjøre om tilsetning av en daglig dose på 500 mg kolin til bruksklar terapeutisk mat (C-RUTF) vil forbedre kognitiv utvikling blant malawiske barn 6-59 måneder med SAM sammenlignet med standard RUTF (S-RUTF). Denne prøven vil bli gjennomført på 10 landlige steder i det sørlige Malawi. 1500 barn vil bli randomisert 1:1 til å motta 2 poser per dag med enten C-RUTF eller S-RUTF. Barn vil motta sin tildelte RUTF og returnere til klinikken hver fjortende dag for gjentatte antropometriske målinger, sykdomsspørsmål og for å motta mer RUTF til de oppnår et klinisk resultat eller i maksimalt 12 uker, da vil de gjennomgå Malawi Developmental Assessment Tool (MDAT) ) testing og innsamling av blodflekker. Deltakerne vil bli bedt om å returnere til klinikken 5-7 måneder senere for MDAT-testing, den globale z-skåren som vil være forsøkets primære resultat.