Choline om ondervoeding te verbeteren en de cognitie te verbeteren (CHIME-SAM)

Ernstige acute ondervoeding (SAM) treft op elk moment ongeveer 14 miljoen kinderen wereldwijd en heeft een jaarlijkse incidentie van 3-5x dit aantal. SAM wordt gedefinieerd door verspilling (omtrek middenbovenarm < 11,5 cm of z-score gewicht-voor-lengte < -3) of de aanwezigheid van bilateraal pedaalpitting-oedeem. SAM verhoogt de risico's op korte termijn voor infectie, ziekenhuisopname en overlijden, evenals de risico's op langere termijn voor onvolgroeide lineaire groei en verminderde cognitieve ontwikkeling. Dit laatste gevolg wordt steeds meer onderkend, waarbij uit onderzoeken blijkt dat kinderen die aan SAM hebben geleden op cognitieve ontwikkelingstests 2 tot 3 standaarddeviaties onder de leeftijdsverwachte normen scoren.

Kant-en-klare therapeutische voeding (RUTF) bracht een revolutie teweeg in de SAM-behandeling, doordat deze in de thuissituatie kon plaatsvinden. RUTF geneest de meeste kinderen met SAM en verlicht veel van de ergste gevolgen ervan. RUTF is ontworpen om voedselveilig te zijn en antropometrisch herstel te bevorderen. Sinds de oprichting ervan heeft zich steeds meer bewijsmateriaal verzameld dat erop wijst dat het oorspronkelijke vetzuurgehalte van RUTF niet geoptimaliseerd was voor cognitief herstel na SAM. Een onderzoek uit 2021, de Verbeterde PUFA Trial (PMID: 34726694), toonde aan dat het verminderen van het omega-6-vetzuurgehalte van RUTF en het toevoegen van docosahexaeenzuur (DHA) de cognitieve ontwikkeling verbeterde zes maanden na SAM-behandeling bij Malawische kinderen. Het is mogelijk dat verdere aanpassingen aan de samenstelling van RUTF een groter cognitief herstel zouden kunnen bevorderen.

Choline is essentieel voor de menselijke gezondheid en ontwikkeling en wordt als zodanig erkend door het Institute of Medicine, dat de dagelijks aanbevolen inname vaststelt. In diermodellen is aangetoond dat een tekort aan choline een groot aantal cognitieve ontwikkelingsproblemen veroorzaakt, het wordt in verband gebracht met neurale buisdefecten bij mensen, en mutaties van cholinetransporters bij mensen leiden tot degeneratieve ontwikkelingsstoornissen die, hoewel zeldzaam, licht werpen op de essentiële aard van choline. bij de ontwikkeling van de hersenen. Verschillende kleine gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken hebben de voordelen van choline-suppletie tijdens het vroege leven op de cognitieve ontwikkeling van kinderen aangetoond, zowel bij gezonde kinderen als bij kinderen die zijn blootgesteld aan beledigingen zoals bij het foetaal alcoholsyndroom.

Choline speelt een belangrijke rol in de hersenstructuur en -functie en wordt voornamelijk aangetroffen in voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong, die tekortschieten in de voeding van kinderen met SAM. Choline is een essentieel onderdeel van het neuronale membraan en een voorloper van acetylcholine, een belangrijke neurotransmitter. Bovendien speelt choline een rol bij het transport en de celmembraanintegratie van DHA, dat zich tijdens de kindertijd snel ophoopt in het menselijk brein en uiteindelijk 40-50% van de meervoudig onverzadigde vetzuren in de hersenen vormt. Tientallen jaren aan bevindingen uit epidemiologische studies en laboratoriumwetenschap, inclusief met diermodellen, ondersteunen de essentiële rol van DHA in de structuur en functie van de hersenen en het netvlies. De verbeterde PUFA-studie maakte gebruik van deze inzichten en toonde aan dat de zich ontwikkelende hersenen gevoelig zijn voor de inname van vetzuren in de context van SAM; het verstrekken van DHA in RUTF verbeterde de ontwikkeling van de hersenen. De leverexport van DHA naar plasma en de doelweefsels ervan, inclusief de hersenen, is gedeeltelijk afhankelijk van de synthese van fosfatidylcholine (PC) door fosfatidylethanolamine N-methyltransferase (PEMT). Met DHA verrijkte PC-moleculen (PC-DHA) worden gegenereerd door PEMT en geëxporteerd voor toediening door het hele lichaam. PEMT-deficiënte muizen hebben inderdaad de DHA-plasmaconcentraties verlaagd en pups geboren uit PEMT-deficiënte moederdieren hebben een beperkte DHA-hersenaccumulatie. De PEMT-route is afhankelijk van een voldoende aanbod van methyldonoren uit de voeding, zoals choline. Door (1) het vermogen van choline om de DHA-handel naar/integratie in de hersenen te vergroten met (2) de kracht van DHA in SAM, is het mogelijk dat het toevoegen van choline aan RUTF dat DHA bevat, cognitief herstel en ontwikkeling bij ondervoede kinderen zou kunnen bevorderen.

Dit zal een individueel gerandomiseerde, onderzoeker/beoordelaars/verzorger-geblindeerde, gecontroleerde klinische studie zijn, ontworpen om te bepalen of de toevoeging van een dagelijkse dosis van 500 mg choline aan kant-en-klare therapeutische voeding (C-RUTF) de cognitieve ontwikkeling zal verbeteren. onder Malawische kinderen van 6-59 maanden met SAM vergeleken met standaard RUTF (S-RUTF). Deze proef zal worden uitgevoerd op 10 plattelandslocaties in het zuiden van Malawi. 1500 kinderen zullen in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd om 2 zakjes per dag C-RUTF of S-RUTF te ontvangen. Kinderen ontvangen de toegewezen RUTF en keren tweewekelijks terug naar de kliniek voor herhaalde antropometrische metingen, ziektevragen en om meer RUTF te ontvangen totdat ze een klinische uitkomst bereiken of gedurende maximaal 12 weken, waarna ze de Malawi Developmental Assessment Tool (MDAT) zullen ondergaan. ) testen en bloedafname. Deelnemers wordt gevraagd om 5-7 maanden later terug te keren naar de kliniek voor MDAT-testen, waarbij de globale z-score de primaire uitkomst van het onderzoek zal zijn.