Kolin för att förbättra undernäring och förbättra kognition (CHIME-SAM)

Allvarlig akut undernäring (SAM) drabbar cirka 14 miljoner barn över hela världen vid en viss tidpunkt och har en årlig incidens på 3-5 gånger så många. SAM definieras av slöseri (omkrets i mitten av överarmen < 11,5 cm eller vikt-för-längd z-poäng < -3) eller närvaro av bilateralt pedalödem. SAM ökar kortsiktiga risker för infektion, sjukhusvistelse och dödsfall, såväl som långsiktiga risker för hämmad linjär tillväxt och försämrad kognitiv utveckling. Denna sistnämnda konsekvens erkänns alltmer, med studier som visar att barn som har lidit av SAM får 2-3 standardavvikelser under åldersförväntade normer på kognitiva utvecklingstester.

Färdig att använda terapeutisk mat (RUTF) revolutionerade SAM-behandling genom att tillåta den att förekomma i hemmiljö. RUTF botar de flesta barn med SAM och lindrar många av dess värsta konsekvenser. RUTF designades för att vara livsmedelssäker och främja antropometrisk återhämtning. Sedan starten har bevis ackumulerats som tyder på att den ursprungliga fettsyrahalten i RUTF inte var optimerad för kognitiv återhämtning från SAM. En studie från 2021, Improved PUFA Trial (PMID: 34726694), visade att minskning av omega-6-fettsyrahalten i RUTF och tillsats av dokosahexaensyra (DHA) förbättrade den kognitiva utvecklingen 6 månader efter SAM-behandling hos malawiska barn. Det är möjligt att ytterligare modifieringar av RUTF:s sammansättning kan främja större kognitiv återhämtning.

Kolin är avgörande för människors hälsa och utveckling och är erkänt som sådant av Institute of Medicine, som anger dagliga rekommenderade intag. Kolinbrist har visat sig inducera en mängd kognitiva utvecklingsproblem i djurmodeller, är associerad med neuralrörsdefekter hos människor, och mutationer av kolintransportörer hos människor ger utvecklingsdegenerativa tillstånd som, även om de är sällsynta, kastar ljus över kolins väsentliga natur. i hjärnans utveckling. Flera små randomiserade, kontrollerade studier har visat fördelar med kolintillskott under tidiga liv på barnets kognitiva utveckling, både hos friska barn och hos de som utsätts för förolämpningar som vid fosteralkoholsyndrom.

Kolin spelar viktiga roller i hjärnans struktur och funktion och finns främst i animaliska livsmedel, som är bristfälliga i kosten för barn med SAM. Kolin är en viktig komponent i det neuronala membranet såväl som en prekursor för acetylkolin, en viktig neurotransmittor. Dessutom spelar kolin en roll i handeln och cellmembranintegreringen av DHA, som snabbt ackumuleras i den mänskliga hjärnan under barndomen och i slutändan utgör 40-50 % av hjärnans fleromättade fettsyror. Årtionden av fynd från epidemiologiska studier och laboratorievetenskap, inklusive med djurmodeller, stödjer DHA:s väsentliga roll i strukturen och funktionen hos hjärnan och näthinnan. Den förbättrade PUFA-prövningen utnyttjade dessa insikter och visade att den utvecklande hjärnan är känslig för fettsyraintag i samband med SAM; ger DHA i RUTF förbättrad hjärnutveckling. Leverexport av DHA till plasma och dess målvävnader, inklusive hjärnan, bygger delvis på syntes av fosfatidylkolin (PC) av fosfatidyletanolamin N-metyltransferas (PEMT). DHA-berikade PC-molekyler (PC-DHA) genereras av PEMT och exporteras för leverans i hela kroppen. Faktum är att möss med PEMT-brist har minskat DHA-plasmakoncentrationer och ungar födda till möss med PEMT-brist har begränsad DHA-hjärnansamling. PEMT-vägen förlitar sig på tillräcklig tillgång på metyldonatorer i kosten som kolin. Genom att para (1) kolins förmåga att öka DHA-handeln till/integrationen i hjärnan med (2) kraften hos DHA i SAM, är det möjligt att tillsats av kolin till RUTF som innehåller DHA kan främja kognitiv återhämtning och utveckling bland undernärda barn.

Detta kommer att vara en individuellt randomiserad, utredare/resultatbedömare/vårdgivareblindad, kontrollerad klinisk prövning utformad för att avgöra om tillsatsen av en daglig dos på 500 mg kolin till bruksfärdig terapeutisk mat (C-RUTF) kommer att förbättra kognitiv utveckling bland malawiska barn 6-59 månader med SAM jämfört med standard RUTF (S-RUTF). Detta försök kommer att genomföras på 10 lantliga platser i södra Malawi. 1500 barn kommer att randomiseras 1:1 för att få 2 påsar per dag av antingen C-RUTF eller S-RUTF. Barn kommer att få sin tilldelade RUTF och återvända till kliniken varannan vecka för upprepade antropometriska mätningar, sjukdomsfrågor och för att få mer RUTF tills de uppnår ett kliniskt resultat eller i högst 12 veckor, då de kommer att genomgå Malawi Developmental Assessment Tool (MDAT) ) testning och blodfläckar. Deltagarna kommer att bli ombedda att återvända till kliniken 5-7 månader senare för MDAT-testning, vars globala z-poäng kommer att vara prövningens primära resultat.