Pilotstudie av Memory-like Natural Killer (ML NK) celler etter TCRαβ T-celle utarmet haploidentisk transplantasjon i AML (ABCD-NK)

Pasientinkluderingskriterier:

1. Høyrisiko akutt myeloid leukemi (AML) i enten:

   1. Fullstendig remisjon (CR) som definert ved < 5 % margeksplosering etter morfologi i sammenheng med hematologisk utvinning (ANC ≥ 0,5× 10^9/L, blodplateantall ≥ 50 × 10^9/L).
   2. Morfologisk leukemifri tilstand (MLFS), definert av mangel på hematologisk utvinning, < 5 % margeksplosering ved morfologi med minst 200 kjerneholdige celler tilstede i benmargsaspiratet.

2. Pasienter må videre oppfylle ett av følgende for å bli inkludert i studien:

   1. De novo AML i CR1 med noen av følgende høyrisikofunksjoner:

      • MRD ≥ 1 % etter første induksjonskur
      • MRD ≥ 0,1 % etter andre induksjonskur
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (hvis ≥ 90 dager ved diagnose)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • 11p15 omorganisering (NUP98 - hvilket som helst partnergen)
      • 12p13.2 omorganisering (ETV6 - hvilket som helst partnergen)
      • Sletting 12p for å inkludere 12p13.2 (tap av ETV6)
      • Monosomy 5/Del(5q) for å inkludere 5q31 (tap av EGR1)
      • Monosomi 7
      • 10p12.3 omorganisering (MLLT10b - hvilket som helst partnergen)
      • FLT3/ITD med allelforhold > 0,1 %, uten bZIP CEBPA eller NPM1
      • RAM-fenotype som bevist av flowcytometri
      • Andre høyrisikofunksjoner som ikke er eksplisitt oppgitt her, etter diskusjon/godkjenning med protokoll PI.
   2. De novo AML i ≥ CR2
   3. Terapierelatert AML i CR1
   4. AML utvikler seg fra myelodysplastisk syndrom (MDS)
3. Tidligere hematopoetisk celletransplantasjon er tillatt, forutsatt at remisjonskriteriene som definert ovenfor er oppfylt.
4. Ikke eldre enn 30 år.
5. Lansky (<16 år) eller Karnofsky (≥16 år) prestasjonsstatus på >60 %.

6. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   1. Total bilirubin ≤ 3 x IULN for alder
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN for alder
   3. GFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 som anslått av (1) oppdatert Schwartz-formel for alderen 1-17 år eller Cockcroft-Gault-formel for alderen ≥ 18 år, (2) 24-timers kreatininclearance, eller (3) nyrescintigrafi. Hvis GFR er unormal for alder basert på oppdatert Schwartz- eller Cockcroft-Gault-formel, bør nøyaktig måling oppnås ved enten 24-timers kreatininclearance eller nyrescintigrafi.
   4. Nyrefunksjonen kan også estimeres med serumkreatinin basert på alder/kjønn. Et serumkreatinin < 2 x IULN for alder/kjønn er nødvendig for inkludering i denne protokollen.
7. Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) i hvile ≥50 % eller forkortende fraksjon (SF) ≥27 % (via ekkokardiogram eller MUGA).

8. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert av:

   1. FEV1, FVC og DLCO ≥50 % av predikert.
   2. O2-metning ≥ 92 % på romluft ved pulsoksymetri og ingen supplerende O2 i hvile for barn < 8 år eller de som ikke kan utføre lungefunksjonstesting (PFT). For barn som ikke er i stand til å utføre PFT, bør en høyoppløselig CT-kiste anskaffes.
9. Effekten av disse behandlingene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 24 måneder etter transplantasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
10. Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument, eller pasienten har en verge som har evnen til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.
11. Tilgjengelig familiær haploidentisk donor. HCT-donoren må være tilgjengelig og villig til å gjennomgå 2 leukafereseprosedyrer: (I) én mobilisert samling for HPC-transplantatet og (II) én ikke-mobilisert leukaferesesamling for fremstilling av ML NK-celler.
12. Giver og mottaker må være identiske ved minst ett allel av hver av følgende genetiske loki: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 og HLA-DQB1. Minst 5/10 matching er nødvendig og vil anses som tilstrekkelig bevis på at giver og mottaker deler én HLA-haplotype.

Pasientekskluderingskriterier:

1. Aktiv GvHD. Hvis pasienten hadde tidligere GvHD, må pasienten være av immunsuppresjon i minst 3 måneder før studiebehandlingen starter.
2. Aktiv ikke-hematologisk malignitet. Anamnese med annen malignitet er akseptabelt så lenge behandlingen er fullført og det ikke er nåværende bevis på sykdom.
3. Mottar for øyeblikket andre etterforskningsmidler.
4. Aktiv CNS eller ekstramedullær sykdom. Anamnese med CNS eller ekstramedullær sykdom som for tiden er i remisjon er akseptabelt.
5. En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som midler brukt i studien.
6. Manglende evne til å seponere medisiner som sannsynligvis vil forstyrre ML NK-celleaktivitet, dvs. glukokortikoider og andre immunsuppressiva.
7. Tilstedeværelse av signifikante antidonor-HLA-antistoffer i henhold til institusjonelle standarder. Anti-donor HLA - Antistofftesting er definert som en positiv kryssmatch-test av enhver titer (ved komplementavhengig cytotoksisitet eller flowcytometrisk testing) eller gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) til ethvert anti-donor HLA-antistoff ved fastfase-immunoassay > 3000.
8. Tilstedeværelse av en annen alvorlig lidelse anses som en kontraindikasjon for HCT.
9. Pasienter med Fanconi-anemi eller Downs syndrom.
10. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon (bakteriell, viral med klinisk ustabilitet eller sopp), symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller ustabil hjertearytmi.
11. Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager etter starten av kondisjonen.

Kvalifikasjonskriterier for givere

1. Donor må være minst 18 år gammel.
2. Donor må være HLA-haploidentisk (≥ 5/10 og ≤ 9/10 allelmatch ved -A, -B, -C, DRB1 og DQ loci) ved høyoppløselig typing og relatert til pasienten.
3. Donor må oppfylle utvelgelseskriteriene som definert av Foundation for the Accreditation of Hematopoietic Cell Therapy (FACT).
4. Donor må være tilgjengelig og villig til å gjennomgå én mobilisert og én ikke-mobilisert leukafereseprosedyre.
5. Donor er kanskje ikke gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 30 dager før aferese.
6. Giver må kunne forstå og være villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.