Memóriaszerű természetes gyilkos (ML NK) sejtek kísérleti vizsgálata TCRαβ T-sejtek kimerült haploidentikus transzplantációja után AML-ben (ABCD-NK)

Betegfelvételi kritériumok:

1. Magas kockázatú akut mieloid leukémia (AML) az alábbi esetekben:

   1. Teljes remisszió (CR) < 5%-os csontvelői blasztok meghatározása szerint, a hematológiai gyógyulás összefüggésében (ANC ≥ 0,5 × 10^9/L, trombocitaszám ≥ 50 × 10^9/L).
   2. Morfológiai leukémia mentes állapot (MLFS), amelyet a hematológiai felépülés hiánya határoz meg, <5% a csontvelői blasztok morfológiája szerint, legalább 200 magvú sejttel a csontvelő-aspirátumban.

2. A vizsgálatba való bevonáshoz a betegeknek meg kell felelniük az alábbiak egyikének:

   1. De novo AML a CR1-ben a következő magas kockázatú funkciók bármelyikével:

      • MRD ≥ 1% az első indukciós kúra után
      • MRD ≥ 0,1% a második indukciós kúra után
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBP (ha ≥ 90 nap a diagnózis felállításakor)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • 11p15 átrendeződés (NUP98 - bármely partner gén)
      • 12p13.2 átrendeződés (ETV6 - bármely partner gén)
      • A 12p törlése a 12p13.2 (az ETV6 elvesztése)
      • Monoszómia 5/Del(5q), beleértve az 5q31-et (az EGR1 elvesztése)
      • Monoszómia 7
      • 10p12.3 átrendeződés (MLLT10b – bármely partnergén)
      • FLT3/ITD > 0,1% allélaránnyal, bZIP CEBPA vagy NPM1 nélkül
      • Az áramlási citometria által igazolt RAM fenotípus
      • A PI protokollal történt megbeszélés/jóváhagyás után itt nem kifejezetten szerepelnek más, magas kockázatú jellemzők.
   2. De novo AML ≥ CR2-ben
   3. Terápiával kapcsolatos AML a CR1-ben
   4. A myelodysplasiás szindrómából (MDS) kialakuló AML
3. Előzetes hematopoietikus sejttranszplantáció megengedett, feltéve, hogy a fent meghatározott remissziós kritériumok teljesülnek.
4. Legfeljebb 30 éves.
5. Lansky (<16 év) vagy Karnofsky (≥16 év) teljesítménye >60%.

6. Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:

   1. Az összbilirubin ≤ 3 x IULN az életkor szerint
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN az életkor szerint
   3. GFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 becslések szerint (1) a frissített Schwartz-képlet 1-17 éves korig vagy a Cockcroft-Gault-képlet 18 év felettiek számára, (2) 24 órás kreatinin-clearance vagy (3) veseszcintigráfia. Ha a frissített Schwartz vagy Cockcroft-Gault képlet alapján a GFR kóros az életkorhoz képest, pontos mérést kell végezni 24 órás kreatinin-clearance vagy vese szcintigráfia segítségével.
   4. A vesefunkció a szérum kreatininszint alapján is megbecsülhető az életkor/nem alapján. Az életkor/nem szerinti szérum kreatinin < 2 x IULN értéke szükséges ahhoz, hogy szerepeljen ebben a protokollban.
7. Megfelelő szívműködés, amelyet a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) nyugalmi állapotban ≥50% vagy a rövidítő frakció (SF) ≥27% (echokardiogramon vagy MUGA-n keresztül) határoz meg.

8. Megfelelő tüdőfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

   1. FEV1, FVC és DLCO ≥50%-a előre jelzett értéknek.
   2. O2-telítettség ≥ 92% a szobalevegőn pulzoximetriával, és nincs kiegészítő O2 nyugalomban 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél, vagy akik nem képesek tüdőfunkciós vizsgálatra (PFT). Azon gyermekek számára, akik nem tudnak PFT-t végezni, nagy felbontású mellkasi CT-t kell beszerezni.
9. Ezeknek a kezeléseknek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a transzplantációt követő 24 hónapig megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátló módszer, absztinencia) alkalmaznak. Ha egy nő teherbe esik, vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.
10. Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot, vagy a betegnek van egy gyámja, aki képes megérteni az IRB által jóváhagyott, írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó aláírni.
11. Elérhető családi haploidentikus donor. A HCT donornak rendelkezésre kell állnia, és hajlandónak kell lennie 2 leukaferézises eljárásra: (I) egy mobilizált gyűjtemény a HPC grafthoz és (II) egy nem mobilizált leukaferézis gyűjtemény ML NK sejtek előállításához.
12. A donornak és a recipiensnek azonosnak kell lennie a következő genetikai lókuszok legalább egy alléljában: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 és HLA-DQB1. Minimum 5/10 egyezés szükséges, és ez elegendő bizonyítéknak tekintendő arra vonatkozóan, hogy a donor és a recipiens egy HLA-haplotípussal rendelkezik.

Beteg kizárási kritériumok:

1. Aktív GvHD. Ha a betegnek korábban GvHD-ja volt, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 3 hónapig ki kell zárnia az immunszuppressziót.
2. Aktív nem hematológiai rosszindulatú daganat. Egyéb rosszindulatú daganatok előfordulása a kórelőzményben elfogadható mindaddig, amíg a terápia befejeződött, és nincs aktuális bizonyíték a betegségre.
3. Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap.
4. Aktív központi idegrendszeri vagy extramedulláris betegség. Az anamnézisben szereplő központi idegrendszeri vagy jelenleg remisszióban lévő extramedulláris betegség elfogadható.
5. A vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
6. Képtelenség abbahagyni az olyan gyógyszerek szedését, amelyek valószínűleg befolyásolják az ML NK-sejtek aktivitását, azaz a glükokortikoidokat és más immunszuppresszánsokat.
7. Szignifikáns anti-donor HLA antitestek jelenléte intézményi szabványok szerint. Az antidonor HLA – antitestteszt bármely titer pozitív keresztegyezési tesztjeként (komplementfüggő citotoxicitás vagy áramlási citometrikus vizsgálattal) vagy bármely antidonor HLA antitest átlagos fluoreszcencia intenzitása (MFI) definíciója szerint szilárd fázisú immunoassay > 3000.
8. A második súlyos rendellenesség jelenléte a HCT ellenjavallatának minősül.
9. Fanconi-vérszegénységben vagy Down-szindrómában szenvedő betegek.
10. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést (bakteriális, vírusos, klinikailag instabil vagy gombás eredetű), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget vagy instabil szívritmuszavart.
11. Terhes és/vagy szoptató. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a kondicionálás megkezdését követő 14 napon belül.

Az adományozó alkalmassági kritériumai

1. A donornak legalább 18 évesnek kell lennie.
2. A donornak HLA haploidentikusnak kell lennie (≥ 5/10 és ≤ 9/10 allél egyezik az -A, -B, -C, DRB1 és DQ lókuszokban) nagy felbontású tipizálással, és kapcsolódnia kell a pácienshez.
3. A donornak meg kell felelnie az Alapítvány a Hematopoietikus Sejtterápiás Akkreditációért (FACT) által meghatározott kiválasztási kritériumoknak.
4. A donornak rendelkezésre kell állnia, és hajlandónak kell lennie egy mobilizált és egy nem mobilizált leukaferézises eljárásra.
5. A donor nem lehet terhes és/vagy nem szoptat. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük az aferézis előtt 30 napon belül.
6. A donornak képesnek kell lennie arra, hogy megértse az IRB által jóváhagyott, írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, és hajlandó legyen aláírni.