Estudio piloto de células asesinas naturales similares a la memoria (ML NK) después de un trasplante haploidéntico agotado de células T TCRαβ en la leucemia mieloide aguda (ABCD-NK)

Criterios de inclusión de pacientes:

1. Leucemia mieloide aguda (AML) de alto riesgo en:

   1. Remisión completa (RC) definida por < 5 % de blastos en la médula por morfología en el contexto de la recuperación hematológica (RAN ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L, recuento de plaquetas ≥ 50 × 10 ^ 9/L).
   2. Estado libre de leucemia morfológica (MLFS), definido por la falta de recuperación hematológica, <5% de blastos de médula por morfología con al menos 200 células nucleadas presentes en el aspirado de médula ósea.

2. Los pacientes deben cumplir además uno de los siguientes para su inclusión en el estudio:

   1. AML de novo en CR1 con cualquiera de las siguientes características de alto riesgo:

      • MRD ≥ 1% después del primer ciclo de inducción
      • MRD ≥ 0,1% después del segundo ciclo de inducción
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (si ≥ 90 días en el momento del diagnóstico)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • Reordenamiento 11p15 (NUP98 - cualquier gen asociado)
      • Reordenamiento 12p13.2 (ETV6 - cualquier gen asociado)
      • Eliminación de 12p para incluir 12p13.2 (pérdida de ETV6)
      • Monosomía 5/Del(5q) para incluir 5q31 (pérdida de EGR1)
      • Monosomía 7
      • Reordenamiento 10p12.3 (MLLT10b - cualquier gen asociado)
      • FLT3/ITD con relación alélica > 0,1%, sin bZIP CEBPA o NPM1
      • Fenotipo RAM evidenciado por citometría de flujo
      • Otras características de alto riesgo que no se indican explícitamente aquí, después de la discusión/aprobación con el IP del protocolo.
   2. LMA de novo en ≥ CR2
   3. AML relacionada con la terapia en CR1
   4. AML que evoluciona a partir del síndrome mielodisplásico (MDS)
3. Se permite el trasplante previo de células hematopoyéticas, siempre que se cumplan los criterios de remisión definidos anteriormente.
4. No más de 30 años de edad.
5. Estado funcional de Lansky (<16 años) o Karnofsky (≥16 años) >60%.

6. Función adecuada de los órganos como se define a continuación:

   1. Bilirrubina total ≤ 3 x IULN para la edad
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN para la edad
   3. TFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2 según lo estimado por (1) fórmula de Schwartz actualizada para edades de 1 a 17 años o fórmula de Cockcroft-Gault para edades ≥ 18 años, (2) aclaramiento de creatinina de 24 horas o (3) gammagrafía renal. Si la TFG es anormal para la edad según la fórmula actualizada de Schwartz o Cockcroft-Gault, se debe obtener una medición precisa mediante el aclaramiento de creatinina de 24 horas o una gammagrafía renal.
   4. La función renal también puede estimarse mediante la creatinina sérica según la edad y el sexo. Se requiere una creatinina sérica <2 x IULN para edad/sexo para su inclusión en este protocolo.
7. Función cardíaca adecuada, definida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo ≥50% o fracción de acortamiento (FS) ≥27% (mediante ecocardiograma o MUGA).

8. Función pulmonar adecuada, definida por:

   1. FEV1, FVC y DLCO ≥50% de lo previsto.
   2. Saturación de O2 ≥ 92% en aire ambiente mediante oximetría de pulso y sin O2 suplementario en reposo para niños <8 años de edad o aquellos que no pueden realizar pruebas de función pulmonar (PFT). Para los niños que no pueden realizar PFT, se debe obtener una TC de tórax de alta resolución.
9. Se desconocen los efectos de estos tratamientos sobre el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 24 meses posteriores al trasplante. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
10. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB, o el paciente tiene un tutor que tiene la capacidad de comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.
11. Disponible donante familiar haploidéntico. El donante de HCT debe estar disponible y dispuesto a someterse a 2 procedimientos de leucoféresis: (I) una colección movilizada para el injerto de HPC y (II) una colección de leucoféresis no movilizada para la fabricación de células NK ML.
12. El donante y el receptor deben ser idénticos en al menos un alelo de cada uno de los siguientes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 y HLA-DQB1. Se requiere una coincidencia mínima de 5/10 y se considerará prueba suficiente de que el donante y el receptor comparten un haplotipo HLA.

Criterios de exclusión de pacientes:

1. GvHD activo. Si el paciente tuvo GvHD previa, el paciente debe estar sin inmunosupresión durante al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio.
2. Neoplasia maligna no hematológica activa. Se aceptan antecedentes de otras neoplasias malignas siempre que se haya completado el tratamiento y no haya evidencia actual de enfermedad.
3. Actualmente recibiendo otros agentes en investigación.
4. SNC activo o enfermedad extramedular. Se aceptan antecedentes de enfermedad del SNC o extramedular actualmente en remisión.
5. Un historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio.
6. Incapacidad para suspender medicamentos que probablemente interfieran con la actividad de las células NK de ML, es decir, glucocorticoides y otros inmunosupresores.
7. Presencia de anticuerpos HLA anti-donante significativos según los estándares institucionales. HLA anti-donante: la prueba de anticuerpos se define como una prueba cruzada positiva de cualquier título (mediante citotoxicidad dependiente del complemento o prueba de citometría de flujo) o la intensidad de fluorescencia media (MFI) de cualquier anticuerpo HLA anti-donante mediante inmunoensayo en fase sólida > 3000.
8. Presencia de un segundo trastorno importante considerado una contraindicación para el TCH.
9. Pacientes con Anemia de Fanconi o Síndrome de Down.
10. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso (bacteriana, viral con inestabilidad clínica o fúngica), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o arritmia cardíaca inestable.
11. Embarazadas y/o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del acondicionamiento.

Criterios de elegibilidad de los donantes

1. El donante debe tener al menos 18 años de edad.
2. El donante debe ser HLA haploidéntico (≥ 5/10 y ≤ 9/10 coincidencia de alelos en los loci -A, -B, -C, DRB1 y DQ) mediante tipificación de alta resolución y estar relacionado con el paciente.
3. El donante debe cumplir con los criterios de selección definidos por la Fundación para la Acreditación de la Terapia Celular Hematopoyética (FACT).
4. El donante debe estar disponible y dispuesto a someterse a un procedimiento de leucoféresis movilizado y otro no movilizado.
5. La donante no puede estar embarazada y/o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 30 días anteriores a la aféresis.
6. El donante debe poder comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.