Pilottitutkimus muistin kaltaisista luonnollisista tappajasoluista (ML NK) TCRαβ-T-soluista tyhjennetyn haploidenttisen siirron jälkeen AML:ssä (ABCD-NK)

Potilaan osallistumiskriteerit:

1. Korkean riskin akuutti myelooinen leukemia (AML) jommassakummassa:

   1. Täydellinen remissio (CR) määritettynä < 5 % luuytimen blastien morfologian perusteella hematologisen toipumisen yhteydessä (ANC ≥ 0,5 × 10^9/L, verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10^9/L).
   2. Morfologinen leukemiavapaa tila (MLFS), joka määritellään hematologisen toipumisen puutteella, < 5 % ytimen blasteja morfologian perusteella, ja luuytimen aspiraatissa on vähintään 200 tumallista solua.

2. Potilaiden on lisäksi täytettävä yksi seuraavista tutkimukseen osallistumiseksi:

   1. De novo AML CR1:ssä jollakin seuraavista korkean riskin ominaisuuksista:

      • MRD ≥ 1 % ensimmäisen induktiokurssin jälkeen
      • MRD ≥ 0,1 % toisen induktiojakson jälkeen
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBP (jos ≥ 90 päivää diagnoosin yhteydessä)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • 11p15-uudelleenjärjestely (NUP98 - mikä tahansa kumppanigeeni)
      • 12p13.2 uudelleenjärjestely (ETV6 - mikä tahansa kumppanigeeni)
      • Poistetaan 12p sisällyttääksesi 12p13.2 (ETV6:n menetys)
      • Monosomia 5/Del(5q) sisältää 5q31:n (EGR1:n menetys)
      • Monosomia 7
      • 10p12.3 uudelleenjärjestely (MLLT10b - mikä tahansa kumppanigeeni)
      • FLT3/ITD alleelisuhteella > 0,1 % ilman bZIP CEBPA:ta tai NPM1:tä
      • RAM-fenotyyppi virtaussytometrian osoittamana
      • Muita korkean riskin ominaisuuksia, joita ei ole erikseen mainittu tässä, protokollan PI:n kanssa käydyn keskustelun/hyväksynnän jälkeen.
   2. De novo AML ≥ CR2:ssa
   3. Hoitoon liittyvä AML CR1:ssä
   4. AML, joka kehittyy myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS)
3. Aikaisempi hematopoieettisten solujen siirto on sallittu, jos edellä määritellyt remissiokriteerit täyttyvät.
4. Enintään 30-vuotias.
5. Lanskyn (<16 vuotta) tai Karnofskyn (≥16 vuotta) suorituskykytila ​​> 60 %.

6. Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 3 x IULN iän mukaan
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN iän mukaan
   3. GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 arvioituna (1) päivitetyllä Schwartzin kaavalla 1–17-vuotiaille tai Cockcroft-Gaultin kaavalla yli 18-vuotiaille, (2) 24 tunnin kreatiniinipuhdistumalla tai (3) munuaisten tuiketutkimuksella. Jos GFR on iän suhteen poikkeava päivitetyn Schwartzin tai Cockcroft-Gaultin kaavan perusteella, tarkka mittaus tulee saada joko 24 tunnin kreatiniinipuhdistuman tai munuaisten tuiketutkimuksen avulla.
   4. Munuaisten toiminta voidaan myös arvioida seerumin kreatiniinin perusteella iän/sukupuolen perusteella. Seerumin kreatiniiniarvo < 2 x IULN iän/sukupuolen mukaan edellyttää sisällyttämistä tähän protokollaan.
7. Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktiolla (LVEF) levossa ≥50 % tai lyhentyvällä fraktiolla (SF) ≥27 % (kaikukardiogrammin tai MUGA:n kautta).

8. Riittävä keuhkojen toiminta, jonka määrittelevät:

   1. FEV1, FVC ja DLCO ≥50 % ennustetusta.
   2. O2-saturaatio ≥ 92 % huoneilmasta pulssioksimetrialla eikä ylimääräistä O2:ta levossa alle 8-vuotiaille lapsille tai niille, jotka eivät pysty suorittamaan keuhkojen toimintatestiä (PFT). Lapsille, jotka eivät pysty suorittamaan PFT:tä, on hankittava korkearesoluutioinen CT-rintakehä.
9. Näiden hoitojen vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, abstinenssi) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 24 kuukauden ajan elinsiirron jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
10. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja tai potilaalla on huoltaja, jolla on kyky ymmärtää IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.
11. Saatavilla perheen haploidenttinen luovuttaja. HCT-luovuttajan on oltava käytettävissä ja valmis suorittamaan kaksi leukafereesimenettelyä: (I) yksi mobilisoitu kokoelma HPC-siirrettä varten ja (II) yksi ei-mobilisoitu leukafereesikokoelma ML NK -solujen valmistusta varten.
12. Luovuttajan ja vastaanottajan on oltava identtisiä vähintään yhdessä alleelissa kustakin seuraavista geneettisistä lokuksista: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 ja HLA-DQB1. Vähintään 5/10 vastaavuus vaaditaan, ja sitä pidetään riittävänä todisteena siitä, että luovuttajalla ja vastaanottajalla on yksi HLA-haplotyyppi.

Potilaan poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen GvHD. Jos potilaalla oli aiemmin GvHD, potilaan on oltava poissa immunosuppressiosta vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
2. Aktiivinen ei-hematologinen pahanlaatuisuus. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia on hyväksyttävä niin kauan kuin hoito on päättynyt eikä taudista ole olemassa näyttöä.
3. Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.
4. Aktiivinen keskushermostosairaus tai ekstramedullaarinen sairaus. Aiempi keskushermostosairaus tai ekstramedullaarinen sairaus tällä hetkellä remissiossa on hyväksyttävä.
5. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimuksessa käytetyt aineet.
6. Kyvyttömyys keskeyttää lääkkeiden, jotka todennäköisesti häiritsevät ML NK -solujen toimintaa, eli glukokortikoidit ja muut immunosuppressantit, käyttöä.
7. Merkittäviä luovuttaja-HLA-vasta-aineita on laitosstandardien mukaan. Luovuttaja-HLA-vasta-ainetestaus määritellään minkä tahansa tiitterin positiiviseksi ristisovitustestiksi (komplementista riippuvaisella sytotoksisuus- tai virtaussytometrisellä testillä) tai minkä tahansa anti-luovuttaja-HLA-vasta-aineen keskimääräisestä fluoresenssiintensiteetistä (MFI) kiinteän faasin immunomäärityksellä > 3000.
8. Toisen suuren häiriön esiintyminen katsottiin HCT:n vasta-aiheeksi.
9. Potilaat, joilla on Fanconin anemia tai Downin oireyhtymä.
10. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio (bakteeri-, virus-, kliinisesti epävakaa- tai sieni-infektio), oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai epästabiili sydämen rytmihäiriö.
11. Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 vuorokauden kuluessa ehdottelun alkamisesta.

Lahjoittajien kelpoisuuskriteerit

1. Luovuttajan tulee olla vähintään 18-vuotias.
2. Luovuttajan on oltava HLA-haploidenttinen (≥ 5/10 ja ≤ 9/10 alleelivastaavuus -A-, -B-, -C-, DRB1- ja DQ-lokuksissa) korkearesoluutioisen tyypityksen perusteella ja sukua potilaaseen.
3. Luovuttajan on täytettävä Foundation for the Accreditation of Hematopoietic Cell Therapy (FACT) määrittelemät valintakriteerit.
4. Luovuttajan on oltava käytettävissä ja valmis suorittamaan yksi mobilisoitu ja yksi ei-mobilisoitu leukafereesi.
5. Luovuttaja ei saa olla raskaana ja/tai imettää. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin on oltava negatiivinen 30 päivän kuluessa ennen afereesia.
6. Luovuttajan on voitava ymmärtää IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla valmis allekirjoittamaan.