Estudo piloto de células assassinas naturais semelhantes a memória (ML NK) após transplante haploidêntico esgotado de células TCRαβ em LMA (ABCD-NK)

Critérios de inclusão de pacientes:

1. Leucemia mieloide aguda (LMA) de alto risco em:

   1. Remissão completa (RC), conforme definida por < 5% de blastos medulares por morfologia no contexto de recuperação hematológica (ANC ≥ 0,5× 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L).
   2. Estado morfológico livre de leucemia (MLFS), definido pela falta de recuperação hematológica, <5% de blastos medulares por morfologia com pelo menos 200 células nucleadas presentes no aspirado de medula óssea.

2. Os pacientes devem atender ainda a um dos itens abaixo para inclusão no estudo:

   1. AML de novo em CR1 com qualquer uma das seguintes características de alto risco:

      • MRD ≥ 1% após o primeiro curso de indução
      • MRD ≥ 0,1% após o segundo curso de indução
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (se ≥ 90 dias no diagnóstico)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • Rearranjo 11p15 (NUP98 - qualquer gene parceiro)
      • Rearranjo 12p13.2 (ETV6 - qualquer gene parceiro)
      • Exclusão 12p para incluir 12p13.2 (perda de ETV6)
      • Monossomia 5/Del(5q) para incluir 5q31 (perda de EGR1)
      • Monossomia 7
      • Rearranjo 10p12.3 (MLLT10b - qualquer gene parceiro)
      • FLT3/ITD com razão alélica > 0,1%, sem bZIP CEBPA ou NPM1
      • Fenótipo RAM evidenciado por citometria de fluxo
      • Outras características de alto risco não declaradas explicitamente aqui, após discussão/aprovação com o protocolo PI.
   2. LMA de novo em ≥ CR2
   3. LMA relacionada à terapia em CR1
   4. LMA evoluindo de síndrome mielodisplásica (SMD)
3. O transplante prévio de células hematopoiéticas é permitido, desde que os critérios de remissão definidos acima sejam atendidos.
4. Não mais de 30 anos de idade.
5. Lansky (<16 anos) ou Karnofsky (≥16 anos) status de desempenho >60%.

6. Função adequada do órgão conforme definido abaixo:

   1. Bilirrubina total ≤ 3 x IULN para idade
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN para idade
   3. TFG ≥ 60 mL/min/1,73m2 conforme estimado por (1) fórmula de Schwartz atualizada para idades de 1 a 17 anos ou fórmula de Cockcroft-Gault para idades ≥ 18 anos, (2) depuração de creatinina de 24 horas ou (3) cintilografia renal. Se a TFG for anormal para a idade com base nas fórmulas atualizadas de Schwartz ou Cockcroft-Gault, a medição precisa deve ser obtida por depuração de creatinina de 24 horas ou por cintilografia renal.
   4. A função renal também pode ser estimada pela creatinina sérica com base na idade/sexo. É necessária uma creatinina sérica <2 x IULN para idade/sexo para inclusão neste protocolo.
7. Função cardíaca adequada, definida pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso ≥50% ou fração de encurtamento (FS) ≥27% (via ecocardiograma ou MUGA).

8. Função pulmonar adequada, definida por:

   1. VEF1, CVF e DLCO ≥50% do previsto.
   2. Saturação de O2 ≥ 92% em ar ambiente pela oximetria de pulso e sem O2 suplementar em repouso para crianças < 8 anos de idade ou incapazes de realizar testes de função pulmonar (TFP). Para crianças incapazes de realizar TFP, uma TC de tórax de alta resolução deve ser obtida.
9. Os efeitos destes tratamentos no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 24 meses após o transplante. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
10. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB, ou o paciente tem um tutor que tem a capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.
11. Doador familiar haploidêntico disponível. O doador de HCT deve estar disponível e disposto a se submeter a 2 procedimentos de leucaferese: (I) uma coleta mobilizada para o enxerto HPC e (II) uma coleta de leucaferese não mobilizada para fabricação de células ML NK.
12. O doador e o receptor devem ser idênticos em pelo menos um alelo de cada um dos seguintes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 e HLA-DQB1. É necessária uma correspondência mínima de 5/10 e será considerada evidência suficiente de que o doador e o receptor compartilham um haplótipo HLA.

Critérios de exclusão de pacientes:

1. GvHD ativo. Se o paciente tivesse GvHD anterior, o paciente deve estar sem imunossupressão por pelo menos 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
2. Malignidade não hematológica ativa. História de outras doenças malignas é aceitável, desde que a terapia tenha sido concluída e não haja evidência atual de doença.
3. Atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
4. SNC ativo ou doença extramedular. História de SNC ou doença extramedular atualmente em remissão é aceitável.
5. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo.
6. Incapacidade de descontinuar medicamentos que possam interferir na atividade das células ML NK, ou seja, glicocorticóides e outros imunossupressores.
7. Presença de anticorpos HLA anti-doadores significativos de acordo com os padrões institucionais. HLA anti-doador - teste de anticorpos é definido como um teste de prova cruzada positivo de qualquer título (por citotoxicidade dependente de complemento ou teste de citometria de fluxo) ou a intensidade média de fluorescência (MFI) de qualquer anticorpo HLA anti-doador por imunoensaio de fase sólida > 3000.
8. Presença de um segundo distúrbio importante considerado contraindicação para TCH.
9. Pacientes com Anemia de Fanconi ou Síndrome de Down.
10. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa (bacteriana, viral com instabilidade clínica ou fúngica), insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou arritmia cardíaca instável.
11. Grávida e/ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após o início do condicionamento.

Critérios de elegibilidade dos doadores

1. O doador deve ter pelo menos 18 anos de idade.
2. O doador deve ser HLA haploidêntico (≥ 5/10 e ≤ 9/10 de correspondência de alelos nos loci -A, -B, -C, DRB1 e DQ) por digitação de alta resolução e relacionado ao paciente.
3. O doador deve atender aos critérios de seleção definidos pela Fundação para o Credenciamento de Terapia Celular Hematopoiética (FACT).
4. O doador deve estar disponível e disposto a se submeter a um procedimento de leucaferese mobilizada e um não mobilizado.
5. A doadora não pode estar grávida e/ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo 30 dias antes da aférese.
6. O doador deve ser capaz de compreender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.