Pilotundersøgelse af hukommelseslignende naturlige dræberceller (ML NK) efter TCRαβ T-celle-depleteret haploidentisk transplantation i AML (ABCD-NK)

Patientinkluderingskriterier:

1. Højrisiko akut myeloid leukæmi (AML) i enten:

   1. Fuldstændig remission (CR) som defineret ved < 5 % marvblaster ved morfologi i sammenhæng med hæmatologisk genopretning (ANC ≥ 0,5× 10^9/L, trombocyttal ≥ 50 × 10^9/L).
   2. Morfologisk leukæmifri tilstand (MLFS), defineret ved manglen på hæmatologisk genopretning, < 5 % marvblaster ved morfologi med mindst 200 nukleerede celler til stede i knoglemarvsaspiratet.

2. Patienter skal yderligere opfylde et af nedenstående for at blive inkluderet i undersøgelsen:

   1. De novo AML i CR1 med en af ​​følgende højrisikofunktioner:

      • MRD ≥ 1 % efter første introduktionskursus
      • MRD ≥ 0,1 % efter andet introduktionskursus
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (hvis ≥ 90 dage ved diagnose)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • 11p15-omlejring (NUP98 - ethvert partnergen)
      • 12p13.2 omlejring (ETV6 - ethvert partnergen)
      • Sletning af 12p for at inkludere 12p13.2 (tab af ETV6)
      • Monosomy 5/Del(5q) for at inkludere 5q31 (tab af EGR1)
      • Monosomi 7
      • 10p12.3 omlejring (MLLT10b - ethvert partnergen)
      • FLT3/ITD med allelforhold > 0,1 %, uden bZIP CEBPA eller NPM1
      • RAM-fænotype som vist ved flowcytometri
      • Andre højrisikofunktioner, der ikke udtrykkeligt er angivet her, efter diskussion/godkendelse med protokol PI.
   2. De novo AML i ≥ CR2
   3. Terapi-relateret AML i CR1
   4. AML udvikler sig fra myelodysplastisk syndrom (MDS)
3. Forudgående hæmatopoietisk celletransplantation er tilladt, forudsat at remissionskriterierne som defineret ovenfor er opfyldt.
4. Ikke mere end 30 år.
5. Lansky (<16 år) eller Karnofsky (≥16 år) præstationsstatus på >60 %.

6. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   1. Total bilirubin ≤ 3 x IULN for alder
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN for alder
   3. GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 som estimeret ved (1) opdateret Schwartz-formel for alderen 1-17 år eller Cockcroft-Gault-formel for alderen ≥ 18 år, (2) 24-timers kreatininclearance eller (3) nyrescintigrafi. Hvis GFR er unormal for alderen baseret på opdateret Schwartz- eller Cockcroft-Gault-formel, bør nøjagtig måling opnås ved enten 24-timers kreatininclearance eller nyrescintigrafi.
   4. Nyrefunktionen kan også estimeres ved serumkreatinin baseret på alder/køn. Et serumkreatinin < 2 x IULN for alder/køn er påkrævet for at inkludere i denne protokol.
7. Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) i hvile ≥50 % eller afkortningsfraktion (SF) ≥27 % (via ekkokardiogram eller MUGA).

8. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret ved:

   1. FEV1, FVC og DLCO ≥50 % af forudsagt.
   2. O2-mætning ≥ 92 % på rumluft ved pulsoximetri og ingen supplerende O2 i hvile for børn < 8 år eller dem, der ikke er i stand til at udføre lungefunktionstest (PFT). For børn, der ikke er i stand til at udføre PFT, skal der anskaffes en CT-kiste i høj opløsning.
9. Virkningerne af disse behandlinger på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 24 måneder efter transplantationen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
10. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument, eller patienten har en værge, der har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.
11. Tilgængelig familiær haploidentisk donor. HCT-donoren skal være tilgængelig og villig til at gennemgå 2 leukafereseprocedurer: (I) én mobiliseret samling til HPC-transplantatet og (II) én ikke-mobiliseret leukaferesesamling til fremstilling af ML NK-celler.
12. Donor og modtager skal være identiske ved mindst én allel af hver af følgende genetiske loci: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 og HLA-DQB1. Et minimum af 5/10 match er påkrævet og vil blive betragtet som tilstrækkeligt bevis for, at donor og modtager deler én HLA-haplotype.

Patientudelukkelseskriterier:

1. Aktiv GvHD. Hvis patienten tidligere har haft GvHD, skal patienten være ude af immunsuppression i mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
2. Aktiv ikke-hæmatologisk malignitet. Anamnese med anden malignitet er acceptabel, så længe behandlingen er afsluttet, og der ikke er aktuelt tegn på sygdom.
3. Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
4. Aktiv CNS eller ekstramedullær sygdom. Anamnese med CNS eller ekstramedullær sygdom i øjeblikket i remission er acceptabel.
5. En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til midler, der blev brugt i undersøgelsen.
6. Manglende evne til at seponere medicin, der sandsynligvis vil forstyrre ML NK-celleaktivitet, dvs. glukokortikoider og andre immunsuppressiva.
7. Tilstedeværelse af signifikante antidonor HLA-antistoffer i henhold til institutionelle standarder. Antidonor-HLA - Antistoftestning er defineret som en positiv krydsmatch-test af enhver titer (ved komplementafhængig cytotoksicitet eller flowcytometrisk test) eller den gennemsnitlige fluorescensintensitet (MFI) af ethvert antidonor-HLA-antistof ved fastfase-immunoassay > 3000.
8. Tilstedeværelse af en anden alvorlig lidelse anses for at være en kontraindikation for HCT.
9. Patienter med Fanconi Anæmi eller Downs Syndrom.
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (bakteriel, viral med klinisk ustabilitet eller svampe), symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller ustabil hjertearytmi.
11. Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter starten af ​​konditioneringen.

Kriterier for donorberettigelse

1. Donor skal være mindst 18 år gammel.
2. Donor skal være HLA-haploidentisk (≥ 5/10 og ≤ 9/10 allelmatch ved -A, -B, -C, DRB1 og DQ loci) ved højopløsningstypning og relateret til patienten.
3. Donor skal opfylde udvælgelseskriterierne som defineret af Fonden for Akkreditering af Hæmatopoietisk Celleterapi (FACT).
4. Donor skal være tilgængelig og villig til at gennemgå én mobiliseret og én ikke-mobiliseret leukafereseprocedure.
5. Donor er muligvis ikke gravid og/eller ammer. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 30 dage før aferese.
6. Donor skal kunne forstå og være villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.