Studio pilota su cellule Memory-like Natural Killer (ML NK) dopo trapianto aploidentico di cellule T TCRαβ impoverite nella leucemia mieloide acuta (ABCD-NK)

Criteri di inclusione dei pazienti:

1. Leucemia mieloide acuta (LMA) ad alto rischio in:

   1. Remissione completa (CR) definita da < 5% di blasti midollari in base alla morfologia nel contesto del recupero ematologico (ANC ≥ 0,5× 10^9/L, conta piastrinica ≥ 50 × 10^9/L).
   2. Stato libero da leucemia morfologica (MLFS), definito dalla mancanza di recupero ematologico, < 5% di blasti midollari per morfologia con almeno 200 cellule nucleate presenti nell'aspirato di midollo osseo.

2. I pazienti devono inoltre soddisfare uno dei requisiti seguenti per essere inclusi nello studio:

   1. AML de novo in CR1 con una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio:

      • MRD ≥ 1% dopo il primo ciclo di induzione
      • MRD ≥ 0,1% dopo il secondo ciclo di induzione
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (se ≥ 90 giorni alla diagnosi)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • Riarrangiamento 11p15 (NUP98 - qualsiasi gene partner)
      • Riarrangiamento 12p13.2 (ETV6 - qualsiasi gene partner)
      • Cancellazione 12p per includere 12p13.2 (perdita di ETV6)
      • Monosomia 5/Del(5q) per includere 5q31 (perdita di EGR1)
      • Monosomia 7
      • Riarrangiamento 10p12.3 (MLLT10b - qualsiasi gene partner)
      • FLT3/ITD con rapporto allelico > 0,1%, senza bZIP CEBPA o NPM1
      • Fenotipo RAM evidenziato dalla citometria a flusso
      • Altre caratteristiche ad alto rischio non esplicitamente indicate qui, previa discussione/approvazione con il protocollo PI.
   2. LMA de novo in ≥ CR2
   3. LMA correlata alla terapia in CR1
   4. L'AML che evolve dalla sindrome mielodisplastica (MDS)
3. È consentito un precedente trapianto di cellule emopoietiche, a condizione che siano soddisfatti i criteri di remissione sopra definiti.
4. Non più di 30 anni.
5. Performance status Lansky (<16 anni) o Karnofsky (≥16 anni) >60%.

6. Funzione organica adeguata come definita di seguito:

   1. Bilirubina totale ≤ 3 x IULN per età
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN per età
   3. GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 come stimato mediante (1) formula di Schwartz aggiornata per età 1-17 anni o formula di Cockcroft-Gault per età ≥ 18 anni, (2) clearance della creatinina nelle 24 ore o (3) scintigrafia renale. Se la GFR è anormale per l'età in base alla formula aggiornata di Schwartz o Cockcroft-Gault, una misurazione accurata deve essere ottenuta mediante la clearance della creatinina nelle 24 ore o la scintigrafia renale.
   4. La funzionalità renale può anche essere stimata mediante la creatinina sierica in base all’età/sesso. Per l'inclusione in questo protocollo è necessaria una creatinina sierica < 2 x IULN per età/sesso.
7. Funzione cardiaca adeguata, definita dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a riposo ≥ 50% o frazione di accorciamento (SF) ≥ 27% (tramite ecocardiogramma o MUGA).

8. Funzione polmonare adeguata, definita da:

   1. FEV1, FVC e DLCO ≥50% del previsto.
   2. Saturazione di O2 ≥ 92% nell'aria ambiente mediante pulsossimetria e assenza di O2 supplementare a riposo per i bambini < 8 anni di età o per coloro che non sono in grado di eseguire test di funzionalità polmonare (PFT). Per i bambini che non sono in grado di eseguire la PFT, deve essere ottenuta una TC del torace ad alta risoluzione.
9. Gli effetti di questi trattamenti sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 24 mesi dopo il trapianto. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
10. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB, oppure il paziente ha un tutore che ha la capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.
11. Donatore aploidentico familiare disponibile. Il donatore HCT deve essere disponibile e disposto a sottoporsi a 2 procedure di leucaferesi: (I) una raccolta mobilizzata per l'innesto HPC e (II) una raccolta di leucaferesi non mobilizzata per la produzione di cellule NK ML.
12. Donatore e ricevente devono essere identici almeno in un allele di ciascuno dei seguenti loci genetici: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 e HLA-DQB1. È richiesta una corrispondenza minima di 5/10 e sarà considerata prova sufficiente che il donatore e il ricevente condividono un aplotipo HLA.

Criteri di esclusione dei pazienti:

1. GvHD attivo. Se il paziente aveva precedentemente GvHD, il paziente deve aver sospeso l'immunosoppressione per almeno 3 mesi prima di iniziare il trattamento in studio.
2. Tumori maligni non ematologici attivi. L'anamnesi di altri tumori maligni è accettabile purché la terapia sia stata completata e non vi siano prove attuali di malattia.
3. Attualmente sto ricevendo altri agenti investigativi.
4. Malattia del sistema nervoso centrale attivo o extramidollare. È accettabile una storia di malattia del sistema nervoso centrale o extramidollare attualmente in remissione.
5. Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio.
6. Impossibilità di interrompere i farmaci che potrebbero interferire con l'attività delle cellule NK ML, ad esempio glucocorticoidi e altri immunosoppressori.
7. Presenza di anticorpi HLA anti-donatore significativi secondo gli standard istituzionali. Il test anticorpale HLA anti-donatore è definito come un test di compatibilità positivo di qualsiasi titolo (mediante citotossicità complemento-dipendente o test citometrico a flusso) o l'intensità media di fluorescenza (MFI) di qualsiasi anticorpo HLA anti-donatore mediante dosaggio immunologico in fase solida > 3000.
8. La presenza di un secondo disturbo maggiore è considerata una controindicazione per l'HCT.
9. Pazienti con Anemia di Fanconi o Sindrome di Down.
10. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva (batterica, virale con instabilità clinica o fungina), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o aritmia cardiaca instabile.
11. In gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'inizio del condizionamento.

Criteri di ammissibilità del donatore

1. Il donatore deve avere almeno 18 anni.
2. Il donatore deve essere aploidentico HLA (corrispondenza allelica ≥ 5/10 e ≤ 9/10 nei loci -A, -B, -C, DRB1 e DQ) mediante tipizzazione ad alta risoluzione e imparentato con il paziente.
3. Il donatore deve soddisfare i criteri di selezione definiti dalla Fondazione per l'accreditamento della terapia cellulare ematopoietica (FACT).
4. Il donatore deve essere disponibile e disposto a sottoporsi a una procedura di leucaferesi mobilizzata e a una non mobilizzata.
5. La donatrice non può essere incinta e/o allattata al seno. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 30 giorni prima dell'aferesi.
6. Il donatore deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.