Пилотное исследование клеток-киллеров типа памяти (ML NK) после гаплоидентичной трансплантации, обедненной TCRαβ-Т-клетками, при ОМЛ (ABCD-NK)

Критерии включения пациентов:

1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) высокого риска при:

   1. Полная ремиссия (ПР), определяемая при наличии < 5% бластов костного мозга по морфологии в контексте гематологического выздоровления (АНК ≥ 0,5 × 10^9/л, количество тромбоцитов ≥ 50 × 10^9/л).
   2. Морфологическое свободное от лейкемии состояние (MLFS), определяемое отсутствием гематологического восстановления, < 5% бластов костного мозга по морфологии с наличием не менее 200 ядросодержащих клеток в аспирате костного мозга.

2. Для включения в исследование пациенты также должны соответствовать одному из следующих условий:

   1. AML de novo в CR1 с любым из следующих признаков высокого риска:

      • МОБ ≥ 1% после первого индукционного курса
      • MRD ≥ 0,1% после второго индукционного курса
      • РПН1-МЕКОМ
      • RUNX1-MECOM
      • НПМ1-МЛФ1
      • ДЭК-НУП214
      • KAT6A-CREBBP (если ≥ 90 дней на момент постановки диагноза)
      • ФУС-ЭРГ
      • КМТ2А-АФФ1
      • КМТ2А-AFDN
      • КМТ2А-АБИ1
      • КМТ2А-МЛЛТ1
      • Перегруппировка 11p15 (NUP98 – любой ген-партнер)
      • Реаранжировка 12p13.2 (ETV6 – любой ген-партнер)
      • Удаление 12p для включения 12p13.2 (потеря ETV6)
      • Моносомия 5/Del(5q) с включением 5q31 (потеря EGR1)
      • Моносомия 7
      • Реаранжировка 10p12.3 (MLLT10b - любой ген-партнер)
      • FLT3/ITD с соотношением аллелей > 0,1%, без bZIP CEBPA или NPM1
      • Фенотип RAM, подтвержденный методом проточной цитометрии
      • Другие функции высокого риска, не указанные здесь явно, после обсуждения/утверждения протоколом PI.
   2. ОМЛ de novo при ≥ CR2
   3. Связанный с терапией ОМЛ при CR1
   4. ОМЛ, развивающийся из миелодиспластического синдрома (МДС)
3. Предварительная трансплантация гемопоэтических клеток разрешена при условии соблюдения критериев ремиссии, определенных выше.
4. Не старше 30 лет.
5. Состояние Лански (<16 лет) или Карновского (≥16 лет) >60%.

6. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   1. Общий билирубин ≤ 3 x IULN для возраста
   2. АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤ 5 x IULN для возраста
   3. СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 по оценкам (1) обновленной формулы Шварца для детей в возрасте 1–17 лет или формулы Кокрофта-Голта для детей в возрасте ≥ 18 лет, (2) 24-часового клиренса креатинина или (3) сцинтиграфии почек. Если СКФ отклоняется от возраста на основании обновленной формулы Шварца или Кокрофта-Голта, точные измерения должны быть получены либо с помощью 24-часового клиренса креатинина, либо сцинтиграфии почек.
   4. Функцию почек также можно оценить по креатинину сыворотки в зависимости от возраста/пола. Для включения в этот протокол требуется уровень креатинина сыворотки < 2 x IULN для возраста/пола.
7. Адекватная сердечная функция определяется фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в покое ≥50% или фракцией укорочения (SF) ≥27% (по данным эхокардиограммы или MUGA).

8. Адекватная функция легких определяется:

   1. ОФВ1, ФЖЕЛ и DLCO ≥50% от прогнозируемого.
   2. Насыщение O2 ≥ 92% в воздухе помещения по данным пульсоксиметрии и отсутствие дополнительного O2 в состоянии покоя для детей < 8 лет или тех, кто не может выполнить тестирование функции легких (PFT). Детям, неспособным выполнить PFT, необходимо получить КТ грудной клетки высокого разрешения.
9. Влияние этих методов лечения на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 24 месяцев после трансплантации. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
10. Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ об информированном согласии, или у пациента есть опекун, который способен понимать и желает подписать одобренный IRB письменный документ об информированном согласии.
11. Доступен семейный гаплоидентичный донор. Донор HCT должен быть доступен и готов пройти 2 процедуры лейкафереза: (I) одну мобилизованную коллекцию для трансплантата HPC и (II) одну немобилизованную коллекцию лейкафереза ​​для производства NK-клеток ML.
12. Донор и реципиент должны быть идентичны как минимум по одному аллелю каждого из следующих генетических локусов: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 и HLA-DQB1. Требуется минимум 5/10 совпадений, и это будет считаться достаточным доказательством того, что донор и реципиент имеют один и тот же гаплотип HLA.

Критерии исключения пациентов:

1. Активная РТПХ. Если у пациента ранее была РТПХ, пациент должен прекратить иммуносупрессию как минимум за 3 месяца до начала исследуемого лечения.
2. Активное негематологическое злокачественное новообразование. Другие злокачественные новообразования в анамнезе допустимы при условии, что терапия завершена и в настоящее время нет признаков заболевания.
3. В настоящее время получает любые другие следственные агенты.
4. Активное поражение ЦНС или экстрамедуллярное заболевание. Допускается наличие в анамнезе заболеваний ЦНС или экстрамедуллярных заболеваний, находящихся в стадии ремиссии.
5. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами, использованными в исследовании.
6. Невозможность прекратить прием лекарств, которые могут влиять на активность NK-клеток ML, например, глюкокортикоидов и других иммунодепрессантов.
7. Наличие значительных антидонорских антител HLA в соответствии с институциональными стандартами. Антидонорский HLA - тестирование на антитела определяется как положительный результат перекрестного теста любого титра (с помощью комплементзависимой цитотоксичности или проточного цитометрического тестирования) или средней интенсивности флуоресценции (MFI) любого антидонорского HLA-антитела с помощью твердофазного иммуноанализа > 3000.
8. Наличие второго серьезного заболевания считается противопоказанием для HCT.
9. Пациенты с анемией Фанкони или синдромом Дауна.
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию (бактериальную, вирусную с клинической нестабильностью или грибковую), симптоматическую застойную сердечную недостаточность или нестабильную сердечную аритмию.
11. Беременность и/или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны получить отрицательный тест на беременность в течение 14 дней после начала кондиционирования.

Критерии отбора доноров

1. Донор должен быть не моложе 18 лет.
2. Донор должен быть гаплоидентичным по HLA (соответствие аллелей ≥ 5/10 и ≤ 9/10 в локусах -A, -B, -C, DRB1 и DQ) согласно типированию с высоким разрешением и быть связанным с пациентом.
3. Донор должен соответствовать критериям отбора, определенным Фондом аккредитации гематопоэтической клеточной терапии (FACT).
4. Донор должен быть доступен и готов пройти одну процедуру мобилизованного и одну немобилизованную процедуру лейкафереза.
5. Донор не может быть беременен и/или кормит грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 30 дней до афереза.
6. Донор должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать одобренный IRB письменный документ об информированном согласии.