Pilotstudie von gedächtnisähnlichen natürlichen Killerzellen (ML NK) nach einer haploidentischen Transplantation mit TCRαβ-T-Zellen bei AML (ABCD-NK)

Kriterien für die Patienteneinbeziehung:

1. Akute myeloische Leukämie (AML) mit hohem Risiko bei:

   1. Vollständige Remission (CR), definiert durch < 5 % Markblasten nach Morphologie im Kontext der hämatologischen Erholung (ANC ≥ 0,5× 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10^9/L).
   2. Morphologischer Leukämie-Freizustand (MLFS), definiert durch das Fehlen einer hämatologischen Erholung, < 5 % Markblasten nach Morphologie mit mindestens 200 kernhaltigen Zellen im Knochenmarkaspirat.

2. Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten außerdem eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   1. De-novo-AML in CR1 mit einem der folgenden Hochrisikomerkmale:

      • MRD ≥ 1 % nach dem ersten Einführungskurs
      • MRD ≥ 0,1 % nach dem zweiten Einführungskurs
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (wenn ≥ 90 Tage bei Diagnose)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • 11p15-Rearrangement (NUP98 – jedes Partnergen)
      • 12p13.2-Rearrangement (ETV6 – jedes Partnergen)
      • Streichung von 12p, um 12p13.2 einzuschließen (Verlust von ETV6)
      • Monosomie 5/Del(5q) zur Einbeziehung von 5q31 (Verlust von EGR1)
      • Monosomie 7
      • 10p12.3-Rearrangement (MLLT10b – jedes Partnergen)
      • FLT3/ITD mit Allelverhältnis > 0,1 %, ohne bZIP CEBPA oder NPM1
      • RAM-Phänotyp, nachgewiesen durch Durchflusszytometrie
      • Andere Hochrisikofunktionen, die hier nicht ausdrücklich aufgeführt sind, nach Absprache/Genehmigung mit Protokoll-PI.
   2. De-novo-AML bei ≥ CR2
   3. Therapiebedingte AML bei CR1
   4. AML, die sich aus dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) entwickelt
3. Eine vorherige Transplantation hämatopoetischer Zellen ist zulässig, sofern die oben definierten Remissionskriterien erfüllt sind.
4. Nicht älter als 30 Jahre.
5. Lansky (<16 Jahre) oder Karnofsky (≥16 Jahre) Leistungsstatus von >60 %.

6. Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 3 x IULN für das Alter
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN für das Alter
   3. GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 geschätzt anhand (1) der aktualisierten Schwartz-Formel für das Alter von 1–17 Jahren oder der Cockcroft-Gault-Formel für das Alter ≥ 18 Jahre, (2) der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder (3) der Nierenszintigraphie. Wenn die GFR auf der Grundlage der aktualisierten Schwartz- oder Cockcroft-Gault-Formel für das Alter abnormal ist, sollte eine genaue Messung entweder durch eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder eine Nierenszintigraphie erfolgen.
   4. Die Nierenfunktion kann auch anhand des Serumkreatinins basierend auf Alter/Geschlecht geschätzt werden. Für die Aufnahme in dieses Protokoll ist ein Serumkreatinin < 2 x IULN für Alter/Geschlecht erforderlich.
7. Angemessene Herzfunktion, definiert durch linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) in Ruhe ≥ 50 % oder Verkürzungsfraktion (SF) ≥ 27 % (mittels Echokardiogramm oder MUGA).

8. Angemessene Lungenfunktion, definiert durch:

   1. FEV1, FVC und DLCO ≥50 % des Vorhersagewerts.
   2. O2-Sättigung ≥ 92 % der Raumluft gemäß Pulsoximetrie und kein zusätzliches O2 in Ruhe für Kinder unter 8 Jahren oder solche, die keinen Lungenfunktionstest (PFT) durchführen können. Bei Kindern, die keine PFT durchführen können, sollte eine hochauflösende CT-Thoraxuntersuchung durchgeführt werden.
9. Die Auswirkungen dieser Behandlungen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 24 Monate nach der Transplantation einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
10. Fähigkeit, eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu unterzeichnen, oder der Patient hat einen Vormund, der eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung verstehen kann und bereit ist, diese zu unterzeichnen.
11. Verfügbarer familiärer haploidentischer Spender. Der HCT-Spender muss verfügbar und bereit sein, sich zwei Leukaphereseverfahren zu unterziehen: (I) eine mobilisierte Sammlung für das HPC-Transplantat und (II) eine nicht mobilisierte Leukapheresesammlung für die Herstellung von ML-NK-Zellen.
12. Spender und Empfänger müssen in mindestens einem Allel jedes der folgenden genetischen Loci identisch sein: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 und HLA-DQB1. Eine Übereinstimmung von mindestens 5/10 ist erforderlich und gilt als ausreichender Beweis dafür, dass Spender und Empfänger denselben HLA-Haplotyp teilen.

Ausschlusskriterien für Patienten:

1. Aktives GvHD. Wenn der Patient zuvor eine GvHD hatte, muss der Patient vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 3 Monate lang von der Immunsuppression befreit sein.
2. Aktive nicht-hämatologische Malignität. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ist akzeptabel, solange die Therapie abgeschlossen ist und keine aktuellen Anzeichen einer Erkrankung vorliegen.
3. Derzeit werden keine anderen Ermittlungsbeamten empfangen.
4. Aktives ZNS oder extramedulläre Erkrankung. Eine Vorgeschichte einer ZNS- oder extramedullären Erkrankung, die sich derzeit in Remission befindet, ist akzeptabel.
5. Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Wirkstoffe zurückzuführen sind.
6. Unfähigkeit, Medikamente abzusetzen, die wahrscheinlich die ML-NK-Zellaktivität beeinträchtigen, d. h. Glukokortikoide und andere Immunsuppressiva.
7. Vorhandensein signifikanter Anti-Spender-HLA-Antikörper gemäß institutionellen Standards. Ein Anti-Spender-HLA-Antikörpertest ist definiert als ein positiver Kreuzvergleichstest eines beliebigen Titers (durch Komplement-abhängige Zytotoxizität oder durchflusszytometrische Tests) oder die mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) eines beliebigen Anti-Spender-HLA-Antikörpers durch einen Festphasen-Immunoassay > 3000.
8. Das Vorliegen einer zweiten schwerwiegenden Erkrankung gilt als Kontraindikation für eine HCT.
9. Patienten mit Fanconi-Anämie oder Down-Syndrom.
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen (Bakterien, Viren mit klinischer Instabilität oder Pilze), symptomatische Herzinsuffizienz oder instabile Herzrhythmusstörungen.
11. Schwanger und/oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Konditionierung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

Kriterien für die Spenderberechtigung

1. Der Spender muss mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Der Spender muss durch hochauflösende Typisierung HLA-haploidentisch sein (≥ 5/10 und ≤ 9/10 Allelübereinstimmung an den -A-, -B-, -C-, DRB1- und DQ-Loci) und mit dem Patienten in Zusammenhang stehen.
3. Der Spender muss die von der Foundation for the Accreditation of Hematopoietic Cell Therapy (FACT) festgelegten Auswahlkriterien erfüllen.
4. Der Spender muss verfügbar und bereit sein, sich einer mobilisierten und einer nicht mobilisierten Leukapherese zu unterziehen.
5. Die Spenderin darf nicht schwanger sein und/oder stillen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 30 Tagen vor der Apherese ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
6. Der Spender muss in der Lage sein, eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.