Pilotní studie buněk paměti podobných přirozených zabíječů (ML NK) po haploidentické transplantaci TCRαβ T buněk u AML (ABCD-NK)

Kritéria pro zařazení pacienta:

1. Vysoce riziková akutní myeloidní leukémie (AML) buď:

   1. Kompletní remise (CR) definovaná < 5 % blastů v kostní dřeni podle morfologie v kontextu hematologické obnovy (ANC ≥ 0,5× 10^9/l, počet krevních destiček ≥ 50 × 10^9/l).
   2. Stav bez morfologické leukémie (MLFS), definovaný nedostatkem hematologické obnovy, < 5 % blastů dřeně podle morfologie s alespoň 200 jadernými buňkami přítomnými v aspirátu kostní dřeně.

2. Pacienti musí dále splňovat jednu z níže uvedených podmínek pro zařazení do studie:

   1. De novo AML v CR1 s některou z následujících vysoce rizikových funkcí:

      • MRD ≥ 1 % po prvním indukčním kurzu
      • MRD ≥ 0,1 % po druhém indukčním kurzu
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (pokud ≥ 90 dní při diagnóze)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • 11p15 přeuspořádání (NUP98 - jakýkoli partnerský gen)
      • 12p13.2 přeuspořádání (ETV6 - jakýkoli partnerský gen)
      • Odstranění 12p zahrnout 12p13.2 (ztráta ETV6)
      • Monozomie 5/Del(5q) pro zahrnutí 5q31 (ztráta EGR1)
      • Monozomie 7
      • 10p12.3 přeuspořádání (MLLT10b - jakýkoli partnerský gen)
      • FLT3/ITD s alelickým poměrem > 0,1 %, bez bZIP CEBPA nebo NPM1
      • RAM fenotyp, jak bylo prokázáno průtokovou cytometrií
      • Další vysoce rizikové funkce, které zde nejsou výslovně uvedeny, po projednání/schválení s protokolem PI.
   2. De novo AML v ≥ CR2
   3. AML související s léčbou v CR1
   4. AML vyvíjející se z myelodysplastického syndromu (MDS)
3. Předchozí transplantace hematopoetických buněk je povolena za předpokladu, že jsou splněna kritéria remise, jak je definováno výše.
4. Ne více než 30 let.
5. Lansky (<16 let) nebo Karnofsky (≥16 let) výkonnostní stav >60 %.

6. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   1. Celkový bilirubin ≤ 3 x IULN pro věk
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN pro věk
   3. GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 podle odhadu (1) aktualizovaného Schwartzova vzorce pro věk 1-17 let nebo Cockcroft-Gaultova vzorce pro věk ≥ 18 let, (2) 24hodinové clearance kreatininu nebo (3) renální scintigrafie. Pokud je GFR abnormální vzhledem k věku na základě aktualizovaného Schwartzova nebo Cockcroft-Gaultova vzorce, přesné měření by mělo být získáno buď 24hodinovou clearance kreatininu nebo renální scintigrafií.
   4. Renální funkce může být také odhadnuta pomocí sérového kreatininu na základě věku/pohlaví. Pro zařazení do tohoto protokolu je vyžadován sérový kreatinin < 2 x IULN pro věk/pohlaví.
7. Adekvátní srdeční funkce definovaná ejekční frakcí levé komory (LVEF) v klidu ≥50 % nebo zkracovací frakcí (SF) ≥27 % (pomocí echokardiogramu nebo MUGA).

8. Adekvátní plicní funkce, definovaná:

   1. FEV1, FVC a DLCO ≥ 50 % předpokládané hodnoty.
   2. Saturace O2 ≥ 92 % na vzduchu v místnosti pomocí pulzní oxymetrie a žádný doplňkový O2 v klidu u dětí ve věku < 8 let nebo u dětí, které nejsou schopny provést testování funkce plic (PFT). U dětí, které nejsou schopny provést PFT, by se mělo získat CT hrudníku s vysokým rozlišením.
9. Účinky těchto léčeb na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 24 měsíců po transplantaci. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB, nebo má pacient opatrovníka, který má schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.
11. Dostupný rodinný haploidentický dárce. Dárce HCT musí být dostupný a ochotný podstoupit 2 leukaferézní procedury: (I) jeden mobilizovaný odběr pro HPC štěp a (II) jeden nemobilizovaný odběr leukaferézy pro výrobu ML NK buněk.
12. Dárce a příjemce musí být identičtí minimálně v jedné alele každého z následujících genetických lokusů: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 a HLA-DQB1. Je vyžadována shoda minimálně 5/10 a bude považována za dostatečný důkaz, že dárce a příjemce sdílejí jeden haplotyp HLA.

Kritéria pro vyloučení pacienta:

1. Aktivní GvHD. Pokud měl pacient předchozí GvHD, pacient musí být bez imunosuprese alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby.
2. Aktivní nehematologická malignita. Anamnéza jiné malignity je přijatelná, pokud byla terapie dokončena a neexistují žádné současné známky onemocnění.
3. V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
4. Aktivní CNS nebo extramedulární onemocnění. Anamnéza CNS nebo extramedulárního onemocnění v současné době v remisi je přijatelná.
5. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii.
6. Neschopnost vysadit léky, které pravděpodobně interferují s aktivitou ML NK buněk, tj. glukokortikoidy a další imunosupresiva.
7. Přítomnost významných protilátek proti dárcům HLA podle institucionálních standardů. Anti-donor HLA - Antibody Testing je definován jako pozitivní křížový test jakéhokoli titru (testováním cytotoxicity závislé na komplementu nebo průtokovou cytometrií) nebo střední intenzity fluorescence (MFI) jakékoli anti-dárcovské HLA protilátky imunotestem na pevné fázi > 3000.
8. Přítomnost druhé závažné poruchy byla považována za kontraindikaci pro HCT.
9. Pacienti s Fanconiho anémií nebo Downovým syndromem.
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce (bakteriální, virové s klinickou nestabilitou nebo plísňové), symptomatické městnavé srdeční selhání nebo nestabilní srdeční arytmie.
11. Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od zahájení kondicionování.

Kritéria způsobilosti dárců

1. Dárce musí být minimálně 18 let.
2. Dárce musí být haploidentický HLA (shoda alel ≥ 5/10 a ≤ 9/10 v lokusech -A, -B, -C, DRB1 a DQ) typizací s vysokým rozlišením a vztahující se k pacientovi.
3. Dárce musí splňovat výběrová kritéria definovaná Nadací pro akreditaci terapie hematopoetických buněk (FACT).
4. Dárce musí být dostupný a ochotný podstoupit jednu mobilizovanou a jednu nemobilizovanou leukaferézu.
5. Dárkyně nemusí být těhotná a/nebo kojit. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 30 dnů před aferézou.
6. Dárce musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.