Badanie pilotażowe pamięciopodobnych komórek NK (ML NK) po haploidentycznym przeszczepie komórek T TCRαβ w AML (ABCD-NK)

Kryteria włączenia pacjenta:

1. Ostra białaczka szpikowa (AML) wysokiego ryzyka w:

   1. Całkowita remisja (CR) definiowana na podstawie < 5% blastów szpiku na podstawie morfologii w kontekście poprawy hematologicznej (ANC ≥ 0,5 × 10^9/l, liczba płytek krwi ≥ 50 × 10^9/l).
   2. Stan wolny od białaczki morfologicznej (MLFS), zdefiniowany jako brak regeneracji hematologicznej, < 5% blastów w szpiku według morfologii, z co najmniej 200 komórkami jądrzastymi obecnymi w aspiracie szpiku kostnego.

2. Aby zostać włączeni do badania, pacjenci muszą ponadto spełniać jeden z poniższych warunków:

   1. Od nowa AML w CR1 z dowolną z następujących cech wysokiego ryzyka:

      • MRD ≥ 1% po pierwszym kursie wprowadzającym
      • MRD ≥ 0,1% po drugim kursie indukcyjnym
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (jeśli ≥ 90 dni w chwili rozpoznania)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • Przegrupowanie 11p15 (NUP98 – dowolny gen partnerski)
      • Przegrupowanie 12p13.2 (ETV6 – dowolny gen partnerski)
      • Usunięcie 12p w celu włączenia 12p13.2 (utrata ETV6)
      • Monosomia 5/Del(5q) obejmująca 5q31 (utrata EGR1)
      • Monosomia 7
      • Przegrupowanie 10p12.3 (MLLT10b – dowolny gen partnerski)
      • FLT3/ITD ze stosunkiem alleli > 0,1%, bez bZIP CEBPA lub NPM1
      • Fenotyp RAM potwierdzony cytometrią przepływową
      • Inne funkcje wysokiego ryzyka, które nie zostały tutaj wyraźnie określone, po dyskusji/zatwierdzeniu z protokołem PI.
   2. Od nowa AML w ≥ CR2
   3. AML związana z terapią w CR1
   4. AML rozwijająca się z zespołu mielodysplastycznego (MDS)
3. Dopuszczalny jest wcześniejszy przeszczep komórek krwiotwórczych, pod warunkiem spełnienia kryteriów remisji określonych powyżej.
4. Nie więcej niż 30 lat.
5. Stan sprawności Lansky'ego (<16 lat) lub Karnofsky'ego (≥16 lat) >60%.

6. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana poniżej:

   1. Bilirubina całkowita ≤ 3 x IULN dla wieku
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN dla wieku
   3. GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oszacowane na podstawie (1) zaktualizowanego wzoru Schwartza dla wieku 1–17 lat lub wzoru Cockcrofta-Gaulta dla wieku ≥ 18 lat, (2) 24-godzinnego klirensu kreatyniny lub (3) scyntygrafii nerek. Jeśli GFR jest nieprawidłowy w zależności od wieku, w oparciu o zaktualizowany wzór Schwartza lub Cockcrofta-Gaulta, dokładny pomiar należy wykonać albo na podstawie 24-godzinnego klirensu kreatyniny, albo na podstawie scyntygrafii nerek.
   4. Czynność nerek można również ocenić na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci. Do włączenia do tego protokołu wymagane jest stężenie kreatyniny w surowicy < 2 x IULN dla wieku/płci.
7. Prawidłowa czynność serca, definiowana na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w spoczynku ≥50% lub frakcji skracającej (SF) ≥27% (w badaniu echokardiograficznym lub MUGA).

8. Odpowiednia czynność płuc, definiowana przez:

   1. FEV1, FVC i DLCO ≥50% wartości należnej.
   2. Nasycenie O2 ≥ 92% w powietrzu pokojowym według pulsoksymetrii i brak dodatkowego O2 w spoczynku u dzieci w wieku < 8 lat lub tych, które nie są w stanie wykonać badania czynności płuc (PFT). W przypadku dzieci, które nie są w stanie wykonać PFT, należy wykonać tomografię komputerową klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości.
9. Wpływ tych terapii na rozwijający się płód ludzki nie jest znany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń, abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez okres udziału w badaniu i przez 24 miesiące po przeszczepieniu. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
10. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody lub pacjent ma opiekuna, który jest w stanie zrozumieć i chce podpisać zatwierdzony przez IRB pisemny dokument świadomej zgody.
11. Dostępny rodzinny dawca haploidentyczny. Dawca HCT musi być dostępny i chętny do poddania się 2 procedurom leukaferezy: (I) jednej zmobilizowanej kolekcji do przeszczepu HPC i (II) jednej niezmobilizowanej kolekcji leukaferezy do produkcji komórek ML NK.
12. Dawca i biorca muszą być identyczni pod względem co najmniej jednego allelu każdego z następujących loci genetycznych: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 i HLA-DQB1. Wymagane jest dopasowanie co najmniej 5/10 i będzie ono uważane za wystarczający dowód na to, że dawca i biorca mają ten sam haplotyp HLA.

Kryteria wykluczenia pacjenta:

1. Aktywna GvHD. Jeśli u pacjenta występowała wcześniej choroba GvHD, przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem należy odstawić immunosupresję przez co najmniej 3 miesiące.
2. Aktywny nowotwór niehematologiczny. Dopuszczalna jest historia innych nowotworów złośliwych, o ile leczenie zostało zakończone i nie ma aktualnych dowodów na chorobę.
3. Obecnie otrzymujemy innych agentów badawczych.
4. Aktywna choroba OUN lub choroba pozaszpikowa. Dopuszczalna jest historia choroby OUN lub choroby pozaszpikowej w fazie remisji.
5. Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do środków zastosowanych w badaniu.
6. Niemożność odstawienia leków, które mogą zakłócać aktywność komórek ML NK, tj. glukokortykoidów i innych leków immunosupresyjnych.
7. Obecność znaczących przeciwciał HLA przeciwko dawcy zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Badanie przeciwciał przeciwko dawcy HLA – badanie przeciwciał definiuje się jako dodatni wynik testu krzyżowego dowolnego miana (w badaniu cytotoksyczności zależnej od dopełniacza lub cytometrii przepływowej) lub średniej intensywności fluorescencji (MFI) dowolnego przeciwciała przeciwko dawcy HLA w teście immunologicznym na fazie stałej > 3000.
8. Obecność drugiego poważnego zaburzenia uznawana jest za przeciwwskazanie do stosowania HCT.
9. Pacjenci z niedokrwistością Fanconiego lub zespołem Downa.
10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja (bakteryjna, wirusowa z niestabilnością kliniczną lub grzybicza), objawowa zastoinowa niewydolność serca lub niestabilna arytmia serca.
11. Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia kondycjonowania.

Kryteria kwalifikowalności dawcy

1. Dawca musi mieć ukończone 18 lat.
2. Dawca musi być haploidentyczny pod względem HLA (zgodność alleli ≥ 5/10 i ≤ 9/10 w loci -A, -B, -C, DRB1 i DQ) według typowania w wysokiej rozdzielczości i powiązany z pacjentem.
3. Dawca musi spełniać kryteria selekcji określone przez Fundację Akredytacji Terapii Komórkami Hematopoetycznymi (FACT).
4. Dawca musi być dostępny i chętny do poddania się jednemu zabiegowi leukaferezy zmobilizowanej i jednej procedury leukaferezy niezmobilizowanej.
5. Dawczyni nie może być w ciąży i/lub karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 30 dni przed aferezą.
6. Dawca musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać zatwierdzony przez IRB pisemny dokument świadomej zgody.