Pilotstudie van geheugenachtige natuurlijke killercellen (ML NK) na TCRαβ T-cel-uitgeputte haplo-identieke transplantatie bij AML (ABCD-NK)

Patiëntinclusiecriteria:

1. Hoogrisico acute myeloïde leukemie (AML) bij:

   1. Volledige remissie (CR) zoals gedefinieerd door < 5% beenmergblasten volgens morfologie in de context van hematologisch herstel (ANC ≥ 0,5× 10^9/l, aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 10^9/l).
   2. Morfologische leukemie-vrije toestand (MLFS), gedefinieerd door het gebrek aan hematologisch herstel, < 5% beenmergontploffingen volgens morfologie met ten minste 200 kernhoudende cellen aanwezig in het beenmergaspiraat.

2. Patiënten moeten verder aan een van de onderstaande voorwaarden voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

   1. De novo AML in CR1 met een van de volgende risicovolle kenmerken:

      • MRD ≥ 1% na de eerste introductiekuur
      • MRD ≥ 0,1% na de tweede introductiekuur
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (indien ≥ 90 dagen bij diagnose)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • 11p15-herschikking (NUP98 - elk partnergen)
      • 12p13.2-herschikking (ETV6 - elk partnergen)
      • Schrapping van 12p om 12p13.2 op te nemen (verlies van ETV6)
      • Monosomie 5/Del(5q) inclusief 5q31 (verlies van EGR1)
      • Monosomie 7
      • 10p12.3-herschikking (MLLT10b - elk partnergen)
      • FLT3/ITD met allelverhouding > 0,1%, zonder bZIP CEBPA of NPM1
      • RAM-fenotype zoals blijkt uit flowcytometrie
      • Andere risicovolle kenmerken die hier niet expliciet worden vermeld, na bespreking/goedkeuring met protocol PI.
   2. De novo AML in ≥ CR2
   3. Therapiegerelateerde AML in CR1
   4. AML evolueert van myelodysplastisch syndroom (MDS)
3. Voorafgaande hematopoietische celtransplantatie is toegestaan, op voorwaarde dat aan de remissiecriteria zoals hierboven gedefinieerd wordt voldaan.
4. Niet ouder dan 30 jaar.
5. Lansky (<16 jaar) of Karnofsky (≥16 jaar) prestatiestatus van >60%.

6. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Totaal bilirubine ≤ 3 x IULN voor leeftijd
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN voor leeftijd
   3. GFR ≥ 60 ml/min/1,73m2 zoals geschat door (1) bijgewerkte Schwartz-formule voor kinderen van 1-17 jaar of Cockcroft-Gault-formule voor kinderen van ≥ 18 jaar, (2) 24-uurs creatinineklaring, of (3) nierscintigrafie. Als de GFR abnormaal is voor de leeftijd op basis van de bijgewerkte Schwartz- of Cockcroft-Gault-formule, moet een nauwkeurige meting worden verkregen door middel van 24-uurs creatinineklaring of nierscintigrafie.
   4. De nierfunctie kan ook worden geschat aan de hand van serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht. Voor opname in dit protocol is een serumcreatinine < 2 x IULN voor leeftijd/geslacht vereist.
7. Adequate hartfunctie, gedefinieerd door linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in rust ≥50% of verkortingsfractie (SF) ≥27% (via echocardiogram of MUGA).

8. Adequate longfunctie, gedefinieerd door:

   1. FEV1, FVC en DLCO ≥50% van voorspeld.
   2. O2-verzadiging ≥ 92% in kamerlucht door pulsoximetrie en geen aanvullende O2 in rust voor kinderen < 8 jaar of voor kinderen die geen longfunctietesten (PFT) kunnen uitvoeren. Voor kinderen die geen PFT kunnen uitvoeren, moet een CT-thorax met hoge resolutie worden verkregen.
9. De effecten van deze behandelingen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 24 maanden na de transplantatie. Mocht een vrouw tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan moet zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
10. Vermogen om een ​​door de IRB goedgekeurd document met schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen, of de patiënt heeft een voogd die het vermogen heeft om een ​​door de IRB goedgekeurd document met schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen.
11. Beschikbare familiale haplo-identieke donor. De HCT-donor moet beschikbaar en bereid zijn om twee leukafereseprocedures te ondergaan: (I) één gemobiliseerde verzameling voor het HPC-transplantaat en (II) één niet-gemobiliseerde leukafereseverzameling voor de productie van ML NK-cellen.
12. Donor en ontvanger moeten identiek zijn op minimaal één allel van elk van de volgende genetische loci: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 en HLA-DQB1. Een minimum van 5/10 match is vereist en wordt als voldoende bewijs beschouwd dat de donor en ontvanger één HLA-haplotype delen.

Uitsluitingscriteria voor patiënten:

1. Actieve GvHD. Als de patiënt eerder GvHD heeft gehad, moet de patiënt gedurende ten minste 3 maanden geen immunosuppressie hebben voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen.
2. Actieve niet-hematologische maligniteit. Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten is acceptabel zolang de therapie is afgerond en er momenteel geen bewijs van ziekte is.
3. Er worden momenteel geen andere onderzoeksagenten ontvangen.
4. Actief CZS of extramedullaire ziekte. Een voorgeschiedenis van CZS of extramedullaire ziekte die momenteel in remissie is, is acceptabel.
5. Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
6. Onvermogen om medicijnen te staken die waarschijnlijk de ML-NK-celactiviteit verstoren, dat wil zeggen glucocorticoïden en andere immunosuppressiva.
7. Aanwezigheid van significante anti-donor-HLA-antilichamen volgens institutionele normen. Anti-donor HLA - Antilichaamtesten worden gedefinieerd als een positieve kruisproef van elke titer (door complementafhankelijke cytotoxiciteit of flowcytometrische testen) of de gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) van elk anti-donor HLA-antilichaam door middel van vaste fase immunoassay > 3000.
8. De aanwezigheid van een tweede ernstige aandoening wordt beschouwd als een contra-indicatie voor HCT.
9. Patiënten met Fanconi-anemie of het syndroom van Down.
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie (bacterieel, viraal met klinische instabiliteit of schimmel), symptomatisch congestief hartfalen of onstabiele hartritmestoornissen.
11. Zwanger en/of borstvoeding gevend. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen na aanvang van de conditionering een negatieve zwangerschapstest ondergaan.

Geschiktheidscriteria voor donoren

1. De donor moet minimaal 18 jaar oud zijn.
2. De donor moet HLA-haplo-identiek zijn (≥ 5/10 en ≤ 9/10 allelmatch op de -A-, -B-, -C-, DRB1- en DQ-loci) door hoge resolutie-typering en gerelateerd aan de patiënt.
3. Donor moet voldoen aan de selectiecriteria zoals gedefinieerd door de Foundation for the Accreditation of Hematopoietic Cell Therapy (FACT).
4. De donor moet beschikbaar en bereid zijn om één gemobiliseerde en één niet-gemobiliseerde leukafereseprocedure te ondergaan.
5. Donor mag niet zwanger zijn en/of borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 30 dagen vóór de aferese een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
6. De donor moet een door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.