Étude pilote sur les cellules tueuses naturelles de type mémoire (ML NK) après une greffe haploidentique appauvrie en cellules TCRαβ T dans la LMA (ABCD-NK)

Critères d'inclusion des patients :

1. Leucémie myéloïde aiguë (LMA) à haut risque dans les cas suivants :

   1. Rémission complète (RC) telle que définie par < 5 % de blastes médullaires par morphologie dans le cadre d'une récupération hématologique (ANC ≥ 0,5× 10^9/L, numération plaquettaire ≥ 50 × 10^9/L).
   2. État libre de leucémie morphologique (MLFS), défini par l'absence de récupération hématologique, < 5 % de blastes médullaires par morphologie avec au moins 200 cellules nucléées présentes dans l'aspiration de moelle osseuse.

2. Les patients doivent en outre répondre à l'un des critères ci-dessous pour être inclus dans l'étude :

   1. AML de novo dans CR1 avec l’une des caractéristiques à haut risque suivantes :

      • MRD ≥ 1 % après le premier cours d'initiation
      • MRD ≥ 0,1 % après le deuxième cours d'initiation
      • RPN1-MECOM
      • RUNX1-MECOM
      • NPM1-MLF1
      • DEK-NUP214
      • KAT6A-CREBBP (si ≥ 90 jours au moment du diagnostic)
      • FUS-ERG
      • KMT2A-AFF1
      • KMT2A-AFDN
      • KMT2A-ABI1
      • KMT2A-MLLT1
      • Réarrangement 11p15 (NUP98 - tout gène partenaire)
      • Réarrangement 12p13.2 (ETV6 - tout gène partenaire)
      • Suppression 12p pour inclure 12p13.2 (perte d'ETV6)
      • Monosomie 5/Del(5q) pour inclure 5q31 (perte d'EGR1)
      • Monosomie 7
      • Réarrangement 10p12.3 (MLLT10b - tout gène partenaire)
      • FLT3/ITD avec rapport allélique > 0,1 %, sans bZIP CEBPA ou NPM1
      • Phénotype RAM comme en témoigne la cytométrie en flux
      • Autres caractéristiques à haut risque non explicitement indiquées ici, après discussion/approbation avec le protocole PI.
   2. LAM de novo dans ≥ CR2
   3. LMA liée au traitement dans CR1
   4. LMA évoluant à partir du syndrome myélodysplasique (SMD)
3. Une greffe préalable de cellules hématopoïétiques est autorisée, à condition que les critères de rémission définis ci-dessus soient remplis.
4. Pas plus de 30 ans.
5. Lansky (<16 ans) ou Karnofsky (≥16 ans) indice de performance >60 %.

6. Fonctionnement adéquat des organes tel que défini ci-dessous :

   1. Bilirubine totale ≤ 3 x IULN pour l'âge
   2. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x IULN pour l'âge
   3. DFG ≥ 60 mL/min/1,73 m2 comme estimé par (1) la formule de Schwartz mise à jour pour les âges de 1 à 17 ans ou la formule de Cockcroft-Gault pour les âges ≥ 18 ans, (2) la clairance de la créatinine sur 24 heures ou (3) la scintigraphie rénale. Si le DFG est anormal pour l'âge sur la base de la formule Schwartz ou Cockcroft-Gault mise à jour, une mesure précise doit être obtenue soit par clairance de la créatinine sur 24 heures, soit par scintigraphie rénale.
   4. La fonction rénale peut également être estimée par la créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe. Une créatinine sérique <2 x IULN pour l'âge/le sexe est requise pour être incluse dans ce protocole.
7. Fonction cardiaque adéquate, définie par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos ≥ 50 % ou une fraction de raccourcissement (SF) ≥ 27 % (via échocardiogramme ou MUGA).

8. Fonction pulmonaire adéquate, définie par :

   1. FEV1, FVC et DLCO ≥50 % de la valeur prévue.
   2. Saturation en O2 ≥ 92 % dans l'air ambiant par oxymétrie de pouls et pas d'O2 supplémentaire au repos pour les enfants de < 8 ans ou ceux incapables d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire (PFT). Pour les enfants incapables d’effectuer une PFT, un scanner thoracique à haute résolution doit être obtenu.
9. Les effets de ces traitements sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 24 mois après la greffe. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR, ou le patient a un tuteur qui a la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.
11. Donneur haplo-identique familial disponible. Le donneur HCT doit être disponible et disposé à subir 2 procédures de leucaphérèse : (I) une collection mobilisée pour le greffon HPC et (II) une collection de leucaphérèse non mobilisée pour la fabrication de cellules ML NK.
12. Le donneur et le receveur doivent être identiques au moins sur un allèle de chacun des locus génétiques suivants : HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 et HLA-DQB1. Une correspondance minimale de 5/10 est requise et sera considérée comme une preuve suffisante que le donneur et le receveur partagent un haplotype HLA.

Critères d'exclusion des patients :

1. GvHD actif. Si le patient a déjà eu une GvHD, le patient doit être arrêté d'immunosuppression pendant au moins 3 mois avant de commencer le traitement à l'étude.
2. Malignité non hématologique active. Des antécédents d'autres tumeurs malignes sont acceptables à condition que le traitement soit terminé et qu'il n'y ait aucun signe actuel de maladie.
3. Reçoit actuellement d'autres agents expérimentaux.
4. SNC actif ou maladie extramédullaire. Des antécédents de maladie du SNC ou de maladie extramédullaire actuellement en rémission sont acceptables.
5. Des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle des agents utilisés dans l'étude.
6. Incapacité d'arrêter les médicaments susceptibles d'interférer avec l'activité des cellules ML NK, c'est-à-dire les glucocorticoïdes et autres immunosuppresseurs.
7. Présence d'anticorps HLA anti-donneur significatifs selon les normes institutionnelles. Anti-donneur HLA - Le test d'anticorps est défini comme un test de compatibilité croisée positif de tout titre (par cytotoxicité dépendant du complément ou test cytométrique en flux) ou de l'intensité de fluorescence moyenne (MFI) de tout anticorps anti-donneur HLA par test immunologique en phase solide > 3000.
8. Présence d'un deuxième trouble majeur jugé contre-indication à l'HCT.
9. Patients atteints d'anémie de Fanconi ou du syndrome de Down.
10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active (bactérienne, virale avec instabilité clinique ou fongique), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une arythmie cardiaque instable.
11. Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant le début du conditionnement.

Critères d'éligibilité des donateurs

1. Le donneur doit être âgé d'au moins 18 ans.
2. Le donneur doit être haplo-identique HLA (correspondance allèle ≥ 5/10 et ≤ 9/10 aux locus -A, -B, -C, DRB1 et DQ) par typage haute résolution et lié au patient.
3. Le donneur doit répondre aux critères de sélection tels que définis par la Fondation pour l'accréditation de la thérapie cellulaire hématopoïétique (FACT).
4. Le donneur doit être disponible et disposé à subir une procédure de leucaphérèse mobilisée et une procédure non mobilisée.
5. La donneuse ne peut pas être enceinte et/ou allaiter. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif dans les 30 jours précédant l'aphérèse.
6. Le donneur doit être capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.