Forutsi responsen til pasienter med revmatoid artritt på behandling med genetisk konstruerte biologiske legemidler og Janus (JAK) kinasehemmere

Revmatoid artritt (RA) er en kronisk sykdom som rammer rundt 1 % av verdens befolkning. RA er preget av betennelse i leddene i synovialmembranen, noe som kan føre til ødeleggelse av leddets osteokondrale strukturer og forårsake en rekke systemiske komplikasjoner. RA representerer et alvorlig medisinsk og sosialt problem i den russiske føderasjonen med et høyt nivå av funksjonshemming.

Nylig har genetisk konstruerte biologiske legemidler (GIBP) og Janus-kinase-hemmere (JAK-i) blitt en populær komponent i behandlingen av den alvorlige RA, noe som gjenspeiles i russiske og internasjonale kliniske retningslinjer (1,2). Til tross for den utstrakte bruken av disse legemidlene, reagerer mange pasienter ikke tilstrekkelig på behandlingen. I følge de kliniske retningslinjene utføres vurdering av behandlingseffektivitet ved RA innen 3 til 6 måneder fra behandlingsstart (1,2). Behandling for GIBP og JAK-i er dyr. Kostnaden for legemidler uten hensyn til kostnadene for medisinsk personell er i gjennomsnitt RUB 700 000 - 1 000 000 per år. Forskrivning av GIBP- og JAK-i-behandling til pasienter som ikke responderer godt på de foreslåtte legemidlene fører til betydelige kostnader for det nasjonale helsevesenet. Utviklingen av effektive tilnærminger for å forutsi responsen til pasienter på legemidler fra GIBD- og JAK-i-gruppene haster derfor.

Søket etter molekylære prediktorer for behandlingsrespons før medikamenteksponering er en del av personlig medisin som har til hensikt å underbygge de mest effektive behandlingsstrategiene for en bestemt pasient på et gitt tidspunkt. "Big data" som oppsummerer kliniske, biokjemiske kliniske indikatorer (metadata) i kombinasjon med molekylære proteomiske og metabolske resultater er preget av en høy diagnostisk og prognostisk verdi, og kan gi valget av effektiv behandlingsstrategi for en bestemt pasient. Frem til i dag er det ingen praktiske metoder for å forutsi respons på behandling med legemidler fra GIBD- og JAK-gruppene i klinisk praksis av RA.

I denne studien foreslås det å utvikle en ny tilnærming for å identifisere pasienter med utilstrekkelig uttrykte immunmodulerende effekter av legemidler fra GIBP- og JAK-gruppene og å anbefale å erstatte dem med et legemiddel fra en annen gruppe. Det er planlagt å studere responsen til pasienter på den mest brukte RA-terapien i klinisk praksis: 1) GIBP fra gruppen av tumornekrosefaktorhemmere (TNF-i) og 2) JAK-hemmere (JAK-i). Disse gruppene av legemidler er forskjellige i deres virkningsmekanismer på immunsystemet og er preget av forskjellige terapeutiske mål.

Det foreslås å utføre en dynamisk vitenskapelig studie av metabolomiske-proteomiske endringer i blodprøver fra pasienter med RA med en oppfølgingstid på 12 måneder. Overvåking av de molekylære endringene vil bli utført innen 7 midlertidige punkter etter blodplasmaprøvetaking: før utnevnelse av behandling, etter 2 uker, og etter 1, 3, 6, 9 og 12 måneder etter utnevnelse av behandling. To sammenligningsgrupper vil bli undersøkt (GIBP fra TNF-i, og fra JAK-i-gruppen). Hver sammenligningsgruppe vil omfatte 30 pasienter. Oppnåelse/ikke-respons på behandlingen vil bli vurdert ved hjelp av CDAI-indeksen (≤10,0). Sekundære evalueringspoeng for besvarelsen vil være:

1. oppnå remisjon av sykdommen i henhold til CDAI-indeksen (≤2,8);
2. å oppnå lav sykdomsaktivitet i henhold til DAS28-ESR-indeksen (≤3,2).
3. oppnåelse av sykdomsremisjon i henhold til DAS28-ESR-indeksen (≤2,6).
4. oppnåelse av minimum klinisk signifikant forbedring i pasientens funksjon i dagliglivet - en nedgang i HAQ-indeksen med ≥0,22 poeng.

Den foreslåtte nyheten i prosjektet er å studere det molekylære grunnlaget for utviklingen av responsen hos RA-pasienter på immunmodulerende legemidler med forskjellige virkningsmekanismer, for å lage en matematisk modell for å velge pasienter som reagerer på terapi med legemidler fra en spesifikk gruppe ved bruk av matematiske algoritmer og nevrale nettverk.

Referanser

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Leddgikt. I boken: Russiske kliniske retningslinjer. Revmatologi / Under. Ed. E. L. Nasonova - M .: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 s. - ISBN 978-5-9704-5398-8, s. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. EULAR-anbefalinger for håndtering av revmatoid artritt med syntetiske og biologiske sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler: 2016-oppdatering. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960- 977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.