Przewidywanie reakcji pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów na leczenie genetycznie modyfikowanymi lekami biologicznymi i inhibitorami kinazy janusowej (JAK)

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to przewlekła choroba dotykająca około 1% światowej populacji. RZS charakteryzuje się zapaleniem błony maziowej stawów, które może prowadzić do zniszczenia struktur kostno-chrzęstnych stawu i powodować szereg powikłań ogólnoustrojowych. RZS stanowi poważny problem medyczny i społeczny w Federacji Rosyjskiej, charakteryzujący się wysokim stopniem niepełnosprawności.

Ostatnio genetycznie modyfikowane leki biologiczne (GIBP) i inhibitory kinazy janusowej (JAK-i) stały się popularnym składnikiem w leczeniu ciężkiego RZS, co znajduje odzwierciedlenie w rosyjskich i międzynarodowych wytycznych klinicznych (1,2). Pomimo powszechnego stosowania tych leków, wielu pacjentów nie reaguje odpowiednio na terapię. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi ocenę skuteczności leczenia w RZS przeprowadza się w ciągu 3–6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (1,2). Leczenie GIBP i JAK-i jest drogie. Koszt leków bez uwzględnienia kosztów usług personelu medycznego wynosi średnio 700 000 - 1 000 000 RUB rocznie. Przepisywanie terapii GIBP i JAK-i pacjentom, którzy nie reagują dobrze na proponowane leki, wiąże się ze znacznymi kosztami dla krajowego systemu opieki zdrowotnej. Dlatego pilne jest opracowanie skutecznych podejść do przewidywania reakcji pacjentów na leki z grupy GIBD i JAK-i.

Poszukiwanie molekularnych predyktorów odpowiedzi na leczenie przed ekspozycją na lek jest częścią medycyny personalizowanej, mającej na celu uzasadnienie najskuteczniejszych strategii leczenia konkretnego pacjenta w danym czasie. „Big data” podsumowująca kliniczne, biochemiczne wskaźniki kliniczne (metadane) w połączeniu z wynikami molekularnej proteomiki i metabolizmu charakteryzują się dużą wartością diagnostyczną i prognostyczną oraz mogą zapewnić wybór skutecznej strategii leczenia konkretnego pacjenta. Do chwili obecnej nie ma praktycznych metod przewidywania odpowiedzi na leczenie lekami z grupy GIBD i JAK w praktyce klinicznej RZS.

W niniejszym badaniu zaproponowano opracowanie nowego podejścia do identyfikacji pacjentów z niewystarczająco wyrażonym działaniem immunomodulującym leków z grupy GIBP i JAK oraz zalecenie ich zastąpienia lekiem z innej grupy. Planowane jest zbadanie reakcji pacjentów na najczęściej stosowaną w praktyce klinicznej terapię RZS: 1) GIBP z grupy inhibitorów czynnika martwicy nowotworu (TNF-i) oraz 2) inhibitory JAK (JAK-i). Te grupy leków różnią się mechanizmami działania na układ odpornościowy i charakteryzują się różnymi celami terapeutycznymi.

Proponuje się przeprowadzenie dynamicznego badania naukowego zmian metabolomiczno-proteomicznych w próbkach krwi od pacjentów z RZS z okresem obserwacji wynoszącym 12 miesięcy. Monitoring zmian molekularnych będzie prowadzony w 7 tymczasowych punktach pobierania osocza krwi: przed wyznaczeniem leczenia, po 2 tygodniach oraz po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach od wyznaczenia leczenia. Zbadane zostaną dwie grupy porównawcze (GIBP z grupy TNF-i i grupy JAK-i). Każda grupa porównawcza będzie obejmować 30 pacjentów. Osiągnięcie/brak odpowiedzi na leczenie będzie oceniane za pomocą wskaźnika CDAI (≤10,0). Drugorzędnymi punktami oceny odpowiedzi będą:

1. osiągnięcie remisji choroby według wskaźnika CDAI (≤2,8);
2. osiągnięcie niskiej aktywności choroby według wskaźnika DAS28-ESR (≤3,2).
3. osiągnięcie remisji choroby według wskaźnika DAS28-ESR (≤2,6).
4. osiągnięcie minimalnej klinicznie istotnej poprawy funkcjonowania pacjenta w życiu codziennym – spadek wskaźnika HAQ o ≥0,22 pkt.

Proponowaną nowością projektu jest zbadanie molekularnych podstaw rozwoju odpowiedzi u chorych na RZS na leki immunomodulujące o różnych mechanizmach działania, aby stworzyć matematyczny model wyboru pacjentów, którzy odpowiadają na terapię lekami określonej grupy za pomocą metod matematycznych algorytmy i sieci neuronowe.

Bibliografia

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Reumatoidalne zapalenie stawów. W książce: Rosyjskie wytyczne kliniczne. Reumatologia / Under. wyd. E. L. Nasonova - M.: GEOTAR-Media, 2020.-- 448 s. - ISBN 978-5-9704-5398-8, s. 25 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M. i in. Zalecenia EULAR dotyczące leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów za pomocą syntetycznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby: aktualizacja 2016. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960-977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.