Předpovídání odpovědi pacientů s revmatoidní artritidou na léčbu geneticky upravenými biologickými léky a inhibitory Janus (JAK) kináz

Revmatoidní artritida (RA) je chronické onemocnění postihující asi 1 % celosvětové populace. RA je charakterizována zánětem kloubů synoviální membrány, který může vést k destrukci osteochondrálních struktur kloubu a způsobit řadu systémových komplikací. RA představuje v Ruské federaci závažný zdravotní a sociální problém s vysokou mírou postižení.

V poslední době se populární složkou v léčbě těžké RA staly geneticky upravené biologické léky (GIBP) a inhibitory Janus-kinázy (JAK-i), což se odráží v ruských a mezinárodních klinických doporučeních (1,2). Navzdory rozšířenému používání těchto léků mnoho pacientů na terapii adekvátně nereaguje. Hodnocení účinnosti léčby se podle klinických doporučení provádí u RA do 3 až 6 měsíců od zahájení léčby (1,2). Léčba GIBP a JAK-i je drahá. Náklady na léky bez zohlednění nákladů na služby zdravotnického personálu jsou v průměru 700 000 - 1 000 000 RUB ročně. Předepisování terapie GIBP a JAK-i pacientům, kteří nereagují dobře na navrhované léky, vede k významným nákladům pro národní systém zdravotní péče. Proto je naléhavý vývoj účinných přístupů k predikci odpovědi pacientů na léky ze skupiny GIBD a JAK-i.

Hledání molekulárních prediktorů léčebné odpovědi před expozicí léku je součástí personalizované medicíny, jejímž cílem je doložit nejúčinnější léčebné strategie pro konkrétního pacienta v daném čase. „Big data“ shrnující klinické, biochemické klinické ukazatele (metadata) v kombinaci s molekulárními proteomickými a metabolickými výsledky se vyznačují vysokou diagnostickou a prognostickou hodnotou a mohou poskytnout volbu efektivní léčebné strategie pro konkrétního pacienta. V klinické praxi RA dosud neexistují praktické metody pro predikci odpovědi na léčbu léky ze skupiny GIBD a JAK.

V předkládané studii je navrženo vyvinout nový přístup k identifikaci pacientů s nedostatečně vyjádřeným imunomodulačním účinkem léků ze skupiny GIBP a JAK a doporučit jejich nahrazení lékem z jiné skupiny. Plánuje se studium odpovědi pacientů na v klinické praxi nejpoužívanější terapii RA: 1) GIBP ze skupiny inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-i) a 2) inhibitory JAK (JAK-i). Tyto skupiny léků se liší mechanismem účinku na imunitní systém a vyznačují se různými terapeutickými cíli.

Navrhuje se provést dynamickou vědeckou studii metabolomicko-proteomických změn ve vzorcích krve pacientů s RA s dobou sledování 12 měsíců. Sledování molekulárních změn bude prováděno v rámci 7 dočasných bodů odběru krevní plazmy: před jmenováním léčby, po 2 týdnech a po 1, 3, 6, 9 a 12 měsících po jmenování léčby. Budou zkoumány dvě srovnávací skupiny (GIBP ze skupiny TNF-i a ze skupiny JAK-i). Každá srovnávací skupina bude zahrnovat 30 pacientů. Úspěch/neodpověď na léčbu bude hodnocena pomocí indexu CDAI (≤10,0). Sekundární hodnotící body za odpověď budou:

1. dosažení remise onemocnění podle indexu CDAI (≤2,8);
2. dosažení nízké aktivity onemocnění podle indexu DAS28-ESR (≤3,2).
3. dosažení remise onemocnění podle indexu DAS28-ESR (≤2,6).
4. dosažení minimálního klinicky významného zlepšení funkce pacienta v denním životě – snížení HAQ indexu o ≥0,22 bodu.

Navrhovanou novinkou projektu je studium molekulárních základů vývoje odpovědi u pacientů s RA na imunomodulační léky s různými mechanismy účinku, vytvoření matematického modelu pro výběr pacientů, kteří reagují na terapii léky specifické skupiny pomocí matematických metod. algoritmy a neuronové sítě.

Reference

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Revmatoidní artritida. V knize: Ruské klinické pokyny. Revmatologie / Pod. Ed. E. L. Násonová - M .: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 str. - ISBN 978-5-9704-5398-8, str. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M. a kol. Doporučení EULAR pro léčbu revmatoidní artritidy syntetickými a biologickými chorobu modifikujícími antirevmatiky: aktualizace z roku 2016. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960- 977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.