Nivelreumapotilaiden vasteen ennustaminen hoitoon geneettisesti muokatuilla biologisilla lääkkeillä ja Janus (JAK) kinaasiestäjillä

Nivelreuma (RA) on krooninen sairaus, josta kärsii noin 1 % maailman väestöstä. Nivelreumalle on ominaista nivelkalvon nivelten tulehdus, joka voi johtaa nivelen osteokondraalisten rakenteiden tuhoutumiseen ja aiheuttaa useita systeemisiä komplikaatioita. RA edustaa vakavaa lääketieteellistä ja sosiaalista ongelmaa Venäjän federaatiossa, jossa on korkea vammaisuus.

Viime aikoina geneettisesti muunnetuista biologisista lääkkeistä (GIBP) ja Janus-kinaasiestäjistä (JAK-i) on tullut suosittu komponentti vaikean nivelreuman hoidossa, mikä näkyy venäläisissä ja kansainvälisissä kliinisissä ohjeissa (1,2). Huolimatta näiden lääkkeiden laajasta käytöstä, monet potilaat eivät reagoi riittävästi hoitoon. Kliinisen ohjeen mukaan hoidon tehokkuuden arviointi tehdään nivelreumassa 3-6 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta (1,2). GIBP:n ja JAK-i:n hoito on kallista. Lääkkeiden hinta ilman hoitohenkilökunnan palvelukustannuksia on keskimäärin 700 000 - 1 000 000 RUB vuodessa. GIBP- ja JAK-i-hoidon määrääminen potilaille, jotka eivät reagoi hyvin ehdotettuihin lääkkeisiin, aiheuttaa merkittäviä kustannuksia kansalliselle terveydenhuoltojärjestelmälle. Siksi tehokkaiden lähestymistapojen kehittäminen potilaiden vasteen ennustamiseksi GIBD- ja JAK-i-ryhmien lääkkeisiin on kiireellistä.

Hoitovasteen molekyylien ennustajien etsiminen ennen lääkkeelle altistumista on osa henkilökohtaista lääketiedettä, jonka tarkoituksena on perustella tietyn potilaan tehokkaimmat hoitostrategiat tiettynä ajankohtana. "Big data", joka tiivistää kliiniset, biokemialliset kliiniset indikaattorit (metadata) yhdessä molekyyliproteomisten ja metabolisten tulosten kanssa, on tunnusomaista korkealla diagnostisella ja prognostisella arvolla, ja se voi tarjota tehokkaan hoitostrategian valinnan tietylle potilaalle. Tähän päivään mennessä nivelreumataudin kliinisessä käytännössä ei ole olemassa käytännöllisiä menetelmiä GIBD- ja JAK-ryhmien lääkkeiden hoidon vasteen ennustamiseksi.

Tässä tutkimuksessa ehdotetaan uuden lähestymistavan kehittämistä sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla GIBP- ja JAK-ryhmien lääkkeiden immunomodulatoriset vaikutukset ovat riittämättömästi ilmenneet, ja suositellaan niiden korvaamista toisen ryhmän lääkkeellä. Suunnitelmissa on tutkia potilaiden vastetta kliinisessä käytännössä eniten käytettyyn nivelreumahoitoon: 1) GIBP:t tuumorinekroositekijän estäjät (TNF-i) ja 2) JAK-estäjät (JAK-i). Nämä lääkeryhmät eroavat immuunijärjestelmän vaikutusmekanismeistaan ​​ja niille on tunnusomaista erilaiset terapeuttiset kohteet.

On ehdotettu, että tehdään dynaaminen tieteellinen tutkimus metabolomis-proteomisista muutoksista nivelreumapotilaiden verinäytteissä 12 kuukauden seurantajaksolla. Molekyylimuutosten seurantaa suoritetaan 7 tilapäisessä veriplasmanäytteenottopisteessä: ennen hoidon määräämistä, 2 viikon kuluttua ja 1, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon määräajan päättymisestä. Kaksi vertailuryhmää tutkitaan (GIBP TNF-i-ryhmästä ja JAK-i-ryhmästä). Jokaiseen vertailuryhmään kuuluu 30 potilasta. Hoidon saavuttaminen/vasteen puuttuminen arvioidaan CDAI-indeksin (≤10,0) avulla. Vastauksen toissijaiset arviointipisteet ovat:

1. taudin remission saavuttaminen CDAI-indeksin (≤2,8) mukaan;
2. alhainen taudin aktiivisuus DAS28-ESR-indeksin mukaan (≤3,2).
3. taudin remission saavuttaminen DAS28-ESR-indeksin mukaan (≤2,6).
4. kliinisesti merkitsevän vähimmäisparannuksen saavuttaminen potilaan päivittäisessä elämässä - HAQ-indeksin lasku ≥0,22 pistettä.

Hankkeen ehdotettu uutuus on tutkia nivelreumapotilaiden vasteen kehittymisen molekulaarista perustaa erilaisilla vaikutusmekanismeilla toimiviin immunomoduloiviin lääkkeisiin, luoda matemaattinen malli potilaiden valitsemiseksi, jotka reagoivat tietyn ryhmän lääkehoitoon matemaattisten menetelmien avulla. algoritmit ja neuroverkot.

Viitteet

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Nivelreuma. Kirjassa: Venäjän kliiniset ohjeet. Reumatologia / Under. Ed. E. L. Nasonova - M .: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 s. - ISBN 978-5-9704-5398-8, s. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et ai. EULAR-suositukset nivelreuman hoitoon synteettisillä ja biologisilla sairauksia modifioivilla reumalääkkeillä: 2016 päivitys. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960-977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.