Predecir la respuesta de pacientes con artritis reumatoide al tratamiento con fármacos biológicos modificados genéticamente e inhibidores de la quinasa Janus (JAK)

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial. La AR se caracteriza por la inflamación de las articulaciones de la membrana sinovial, lo que puede provocar la destrucción de las estructuras osteocondrales de la articulación y provocar una serie de complicaciones sistémicas. La AR representa un grave problema médico y social en la Federación de Rusia con un alto nivel de discapacidad.

Recientemente, los fármacos biológicos genéticamente modificados (GIBP) y los inhibidores de la Janus-quinasa (JAK-i) se han convertido en un componente popular en el tratamiento de la AR grave, lo que se refleja en las directrices clínicas rusas e internacionales (1,2). A pesar del uso generalizado de estos fármacos, muchos pacientes no responden adecuadamente a la terapia. Según las guías clínicas, la evaluación de la eficacia del tratamiento se realiza en la AR dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio del tratamiento (1,2). El tratamiento de las GIBP y JAK-i es caro. El coste de los medicamentos sin tener en cuenta el coste de los servicios del personal médico asciende en promedio a 700.000 - 1.000.000 de rublos al año. La prescripción de terapia GIBP y JAK-i a pacientes que no responden bien a los fármacos propuestos genera costes importantes para el sistema sanitario nacional. Por tanto, es urgente desarrollar enfoques eficaces para predecir la respuesta de los pacientes a los fármacos de los grupos GIBD y JAK-i.

La búsqueda de predictores moleculares de la respuesta al tratamiento antes de la exposición al fármaco es parte de la medicina personalizada cuyo objetivo es fundamentar las estrategias de tratamiento más efectivas para un paciente en particular en un momento dado. Los "grandes datos", que resumen los indicadores clínicos y bioquímicos (metadatos), en combinación con resultados proteómicos y metabólicos moleculares, se caracterizan por un alto valor diagnóstico y pronóstico y pueden proporcionar la elección de una estrategia de tratamiento eficaz para un paciente en particular. Hasta el momento no existen métodos prácticos para predecir la respuesta al tratamiento con fármacos de los grupos GIBD y JAK en la práctica clínica de la AR.

En el presente estudio, se propone desarrollar un nuevo enfoque para identificar a los pacientes con efectos inmunomoduladores insuficientemente expresados ​​de los fármacos de los grupos GIBP y JAK y recomendar su sustitución por un fármaco de otro grupo. Está previsto estudiar la respuesta de los pacientes a la terapia de AR más utilizada en la práctica clínica: 1) GIBP del grupo de inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF-i) y 2) inhibidores de JAK (JAK-i). Estos grupos de fármacos difieren en sus mecanismos de acción sobre el sistema inmunológico y se caracterizan por diferentes objetivos terapéuticos.

Se propone realizar un estudio científico dinámico de cambios metabolómico-proteómicos en muestras de sangre de pacientes con AR con un seguimiento de 12 meses. El seguimiento de los cambios moleculares se llevará a cabo dentro de 7 puntos temporales de muestreo de plasma sanguíneo: antes de la designación del tratamiento, después de 2 semanas y después de 1, 3, 6, 9 y 12 meses después de la designación del tratamiento. Se investigarán dos grupos de comparación (GIBP del grupo TNF-i y del grupo JAK-i). Cada grupo de comparación incluirá 30 pacientes. El logro/falta de respuesta al tratamiento se evaluará mediante el índice CDAI (≤10,0). Los puntos de evaluación secundaria de la respuesta serán:

1. lograr la remisión de la enfermedad según el índice CDAI (≤2,8);
2. logrando una baja actividad de la enfermedad según el índice DAS28-ESR (≤3,2).
3. logro de la remisión de la enfermedad según el índice DAS28-ESR (≤2,6).
4. logro de la mejora mínima clínicamente significativa en la función del paciente en la vida diaria: una disminución del índice HAQ en ≥0,22 puntos.

La novedad propuesta del proyecto es estudiar las bases moleculares del desarrollo de la respuesta en pacientes con AR a fármacos inmunomoduladores con diferentes mecanismos de acción, para crear un modelo matemático para elegir pacientes que respondan a la terapia con fármacos de un grupo específico mediante el uso matemático. Algoritmos y redes neuronales.

Referencias

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Artritis reumatoide. En el libro: Directrices clínicas rusas. Reumatología / Bajo. Ed. E. L. Nasonova - M.: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 págs. - ISBN 978-5-9704-5398-8, pág. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. Recomendaciones EULAR para el tratamiento de la artritis reumatoide con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos y biológicos: actualización de 2016. Ann RheumDis. 2017; 76 (6): 960- 977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.