Förutsäga reaktionen hos patienter med reumatoid artrit på behandling med genetiskt framställda biologiska läkemedel och Janus (JAK) kinashämmare

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk sjukdom som drabbar cirka 1 % av världens befolkning. RA kännetecknas av inflammation i ledmembranets leder, vilket kan leda till att ledens osteokondrala strukturer förstörs och orsaka ett antal systemiska komplikationer. RA representerar ett allvarligt medicinskt och socialt problem i Ryska federationen med en hög grad av funktionshinder.

Nyligen har genetiskt modifierade biologiska läkemedel (GIBP) och Janus-kinashämmare (JAK-i) blivit en populär komponent i behandlingen av den svåra RA, vilket återspeglas i ryska och internationella kliniska riktlinjer (1,2). Trots den utbredda användningen av dessa läkemedel svarar många patienter inte tillräckligt på behandlingen. Enligt de kliniska riktlinjerna görs bedömningen av behandlingseffektivitet vid RA inom 3 till 6 månader från behandlingsstart (1,2). Behandling för GIBP och JAK-i är dyr. Kostnaden för läkemedel utan hänsyn till kostnaden för medicinsk personal är i genomsnitt 700 000 - 1 000 000 RUB per år. Att förskriva GIBP- och JAK-i-terapi till patienter som inte svarar bra på de föreslagna läkemedlen leder till betydande kostnader för det nationella hälso- och sjukvårdssystemet. Det är därför brådskande att utveckla effektiva metoder för att förutsäga patienters svar på läkemedel från GIBD- och JAK-i-grupperna.

Sökandet efter molekylära prediktorer för behandlingssvar före läkemedelsexponering är en del av personlig medicin som syftar till att underbygga de mest effektiva behandlingsstrategierna för en viss patient vid en given tidpunkt. "Big data" som sammanfattar kliniska, biokemiska kliniska indikatorer (metadata) i kombination med molekylära proteomiska och metabola resultat kännetecknas av ett högt diagnostiskt och prognostiskt värde, och kan ge valet av effektiv behandlingsstrategi för en viss patient. Hittills finns det inga praktiska metoder för att förutsäga svaret på behandling med läkemedel från GIBD- och JAK-grupperna i den kliniska praktiken av RA.

I den föreliggande studien föreslås det att utveckla ett nytt tillvägagångssätt för att identifiera patienter med otillräckligt uttryckta immunmodulerande effekter av läkemedel från GIBP- och JAK-grupperna och att rekommendera att ersätta dem med ett läkemedel från en annan grupp. Det är planerat att studera patienters svar på den mest använda RA-terapin i klinisk praxis: 1) GIBP från gruppen tumörnekrosfaktorhämmare (TNF-i) och 2) JAK-hämmare (JAK-i). Dessa grupper av läkemedel skiljer sig i sina verkningsmekanismer på immunsystemet och kännetecknas av olika terapeutiska mål.

Det föreslås att utföra en dynamisk vetenskaplig studie av metabolomiska-proteomiska förändringar i blodprover från patienter med RA med en uppföljningstid på 12 månader. Övervakning av de molekylära förändringarna kommer att utföras inom 7 tillfälliga punkter efter blodplasmaprovtagning: före utnämningen av behandling, efter 2 veckor och efter 1, 3, 6, 9 och 12 månader efter utnämningen av behandlingen. Två jämförelsegrupper kommer att undersökas (GIBP från TNF-i och från JAK-i-gruppen). Varje jämförelsegrupp kommer att omfatta 30 patienter. Prestation/bortfall av behandlingen kommer att bedömas med CDAI-index (≤10,0). Sekundära utvärderingspoäng för svaret kommer att vara:

1. uppnå remission av sjukdomen enligt CDAI-index (≤2,8);
2. uppnå en låg sjukdomsaktivitet enligt DAS28-ESR-index (≤3,2).
3. uppnående av sjukdomsremission enligt DAS28-ESR-index (≤2,6).
4. uppnående av den minsta kliniskt signifikanta förbättringen av patientens funktion i det dagliga livet - en minskning av HAQ-indexet med ≥0,22 poäng.

Den föreslagna nyheten i projektet är att studera den molekylära grunden för utvecklingen av svaret hos RA-patienter på immunmodulerande läkemedel med olika verkningsmekanismer, för att skapa en matematisk modell för att välja patienter som svarar på terapi med läkemedel från en specifik grupp med hjälp av matematiska algoritmer och neurala nätverk.

Referenser

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Reumatism. I boken: Ryska kliniska riktlinjer. Reumatologi / Under. Ed. E. L. Nasonova - M .: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 sid. - ISBN 978-5-9704-5398-8, sid. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. EULAR-rekommendationer för hantering av reumatoid artrit med syntetiska och biologiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel: uppdatering 2016. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960- 977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.