Voorspellen van de reactie van patiënten met reumatoïde artritis op behandeling met genetisch gemanipuleerde biologische geneesmiddelen en Janus (JAK)-kinaseremmers

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ziekte die ongeveer 1% van de wereldbevolking treft. RA wordt gekenmerkt door ontsteking van de synoviale membraangewrichten, wat kan leiden tot de vernietiging van de osteochondrale structuren van het gewricht en een aantal systemische complicaties kan veroorzaken. RA vertegenwoordigt een ernstig medisch en sociaal probleem in de Russische Federatie met een hoge mate van invaliditeit.

Onlangs zijn genetisch gemanipuleerde biologische geneesmiddelen (GIBP's) en Janus-kinase-remmers (JAK-i) een populair onderdeel geworden bij de behandeling van ernstige RA, wat tot uiting komt in Russische en internationale klinische richtlijnen (1,2). Ondanks het wijdverbreide gebruik van deze medicijnen reageren veel patiënten niet adequaat op de therapie. Volgens de klinische richtlijnen wordt de beoordeling van de effectiviteit van de behandeling bij RA binnen 3 tot 6 maanden na aanvang van de behandeling uitgevoerd (1,2). Behandeling voor GIBP's en JAK-i is duur. De kosten van medicijnen, zonder rekening te houden met de kosten voor medisch personeel, bedragen gemiddeld RUB 700.000 - 1.000.000 per jaar. Het voorschrijven van GIBP- en JAK-i-therapie aan patiënten die niet goed reageren op de voorgestelde medicijnen leidt tot aanzienlijke kosten voor de nationale gezondheidszorg. De ontwikkeling van effectieve benaderingen voor het voorspellen van de reactie van patiënten op geneesmiddelen uit de GIBD- en JAK-i-groepen is dus urgent.

De zoektocht naar moleculaire voorspellers van de behandelrespons vóór blootstelling aan geneesmiddelen is een onderdeel van de gepersonaliseerde geneeskunde, gericht op het onderbouwen van de meest effectieve behandelstrategieën voor een bepaalde patiënt op een bepaald moment. "Big data", die klinische, biochemische klinische indicatoren (metadata) samenvatten in combinatie met moleculaire proteomische en metabolische resultaten, worden gekenmerkt door een hoge diagnostische en prognostische waarde en kunnen de keuze bieden voor een effectieve behandelingsstrategie voor een bepaalde patiënt. Tot op heden bestaan ​​er in de klinische praktijk van RA geen praktische methoden om de respons op behandeling met geneesmiddelen uit de GIBD- en JAK-groepen te voorspellen.

In de huidige studie wordt voorgesteld een nieuwe aanpak te ontwikkelen om patiënten met onvoldoende tot expressie gebrachte immuunmodulerende effecten van geneesmiddelen uit de GIBP- en JAK-groepen te identificeren en aan te bevelen deze te vervangen door een geneesmiddel uit een andere groep. Het is de bedoeling om de respons van patiënten op de meest gebruikte RA-therapie in de klinische praktijk te onderzoeken: 1) GIBP's uit de groep van tumornecrosefactorremmers (TNF-i) en 2) JAK-remmers (JAK-i). Deze groepen geneesmiddelen verschillen in hun werkingsmechanismen op het immuunsysteem en worden gekenmerkt door verschillende therapeutische doelen.

Er wordt voorgesteld om een ​​dynamisch wetenschappelijk onderzoek uit te voeren naar metabolomische-proteomische veranderingen in bloedmonsters van patiënten met RA met een follow-upperiode van 12 maanden. Monitoring van de moleculaire veranderingen zal worden uitgevoerd binnen 7 tijdelijke punten van bloedplasmamonstering: vóór de start van de behandeling, na 2 weken en na 1, 3, 6, 9 en 12 maanden na de start van de behandeling. Er zullen twee vergelijkingsgroepen worden onderzocht (GIBP van de TNF-i, en van de JAK-i-groep). Elke vergelijkingsgroep zal 30 patiënten omvatten. Prestatie/non-respons op de behandeling zal worden beoordeeld aan de hand van de CDAI-index (≤10,0). Secundaire evaluatiepunten voor het antwoord zijn:

1. het bereiken van remissie van de ziekte volgens de CDAI-index (≤2,8);
2. het bereiken van een lage ziekteactiviteit volgens de DAS28-ESR-index (≤3,2).
3. het bereiken van ziekteremissie volgens de DAS28-ESR-index (≤2,6).
4. het bereiken van de minimale klinisch significante verbetering in het functioneren van de patiënt in het dagelijks leven - een afname van de HAQ-index met ≥0,22 punten.

De voorgestelde nieuwigheid van het project is het bestuderen van de moleculaire basis van de ontwikkeling van de respons bij RA-patiënten op immuunmodulerende geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen, om een ​​wiskundig model te creëren voor het kiezen van patiënten die reageren op therapie met geneesmiddelen van een specifieke groep met behulp van wiskundige methoden. algoritmen en neurale netwerken.

Referenties

1. Nasonov EL, Karateev DE Reumatoïde artritis. In het boek: Russische klinische richtlijnen. Reumatologie / Onder. Ed. E. L. Nasonova - M.: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 blz. - ISBN 978-5-9704-5398-8, p. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. EULAR-aanbevelingen voor de behandeling van reumatoïde artritis met synthetische en biologische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen: update van 2016. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960- 977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.