Previsione della risposta dei pazienti con artrite reumatoide al trattamento con farmaci biologici geneticamente modificati e inibitori della chinasi Janus (JAK)

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia cronica che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale. L'artrite reumatoide è caratterizzata dall'infiammazione delle articolazioni della membrana sinoviale, che può portare alla distruzione delle strutture osteocondrali dell'articolazione e causare una serie di complicazioni sistemiche. L'artrite reumatoide rappresenta un grave problema medico e sociale nella Federazione Russa con un alto livello di disabilità.

Recentemente, i farmaci biologici geneticamente modificati (GIBP) e gli inibitori della Janus-chinasi (JAK-i) sono diventati una componente popolare nel trattamento dell'artrite reumatoide grave, che si riflette nelle linee guida cliniche russe e internazionali (1,2). Nonostante l’uso diffuso di questi farmaci, molti pazienti non rispondono adeguatamente alla terapia. Secondo le linee guida cliniche, la valutazione dell'efficacia del trattamento viene effettuata nell'artrite reumatoide entro 3-6 mesi dall'inizio del trattamento (1,2). Il trattamento per GIBP e JAK-i è costoso. Il costo dei farmaci senza considerare il costo dei servizi del personale medico è in media tra 700.000 e 1.000.000 di RUB all'anno. La prescrizione delle terapie GIBP e JAK-i a pazienti che non rispondono bene ai farmaci proposti comporta costi significativi per il sistema sanitario nazionale. Pertanto, è urgente lo sviluppo di approcci efficaci per prevedere la risposta dei pazienti ai farmaci dei gruppi GIBD e JAK-i.

La ricerca di predittori molecolari della risposta al trattamento prima dell’esposizione al farmaco è una parte della medicina personalizzata mirata a dimostrare le strategie di trattamento più efficaci per un particolare paziente in un dato momento. I "big data" che riassumono gli indicatori clinici, biochimici (metadati) in combinazione con i risultati della proteomica molecolare e del metabolismo sono caratterizzati da un elevato valore diagnostico e prognostico e possono fornire la scelta di una strategia di trattamento efficace per un particolare paziente. Ad oggi non esistono metodi pratici per prevedere la risposta al trattamento con farmaci dei gruppi GIBD e JAK nella pratica clinica dell’artrite reumatoide.

Nel presente studio, si propone di sviluppare un nuovo approccio per identificare i pazienti con effetti immunomodulatori insufficientemente espressi dei farmaci dei gruppi GIBP e JAK e raccomandare di sostituirli con un farmaco di un altro gruppo. Si prevede di studiare la risposta dei pazienti alla terapia contro l'artrite reumatoide più utilizzata nella pratica clinica: 1) GIBP del gruppo degli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF-i) e 2) inibitori della JAK (JAK-i). Questi gruppi di farmaci differiscono nei meccanismi d'azione sul sistema immunitario e sono caratterizzati da bersagli terapeutici diversi.

Si propone di eseguire uno studio scientifico dinamico sui cambiamenti metabolomici-proteomici nei campioni di sangue di pazienti con artrite reumatoide con un periodo di follow-up di 12 mesi. Il monitoraggio dei cambiamenti molecolari verrà effettuato entro 7 punti temporanei di campionamento del plasma sanguigno: prima della nomina del trattamento, dopo 2 settimane e dopo 1, 3, 6, 9 e 12 mesi dopo la nomina del trattamento. Verranno studiati due gruppi di confronto (GIBP del gruppo TNF-i e del gruppo JAK-i). Ciascun gruppo di confronto includerà 30 pazienti. Il raggiungimento/mancata risposta al trattamento sarà valutato utilizzando l'indice CDAI (≤10,0). I punti di valutazione secondari per la risposta saranno:

1. raggiungimento della remissione della malattia secondo l'indice CDAI (≤2,8);
2. ottenendo una bassa attività di malattia secondo l’indice DAS28-ESR (≤3,2).
3. raggiungimento della remissione della malattia secondo l’indice DAS28-ESR (≤2,6).
4. raggiungimento del miglioramento minimo clinicamente significativo nella funzione del paziente nella vita quotidiana - una diminuzione dell'indice HAQ di ≥0,22 punti.

La novità proposta dal progetto è studiare le basi molecolari dello sviluppo della risposta nei pazienti con artrite reumatoide ai farmaci immunomodulatori con diversi meccanismi d'azione, creare un modello matematico per scegliere i pazienti che rispondono alla terapia con farmaci di un gruppo specifico utilizzando metodi matematici algoritmi e reti neurali.

Riferimenti

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Artrite reumatoide. Nel libro: linee guida cliniche russe. Reumatologia / Sotto. Ed. E. L. Nasonova - M.: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 pag. - ISBN 978-5-9704-5398-8, pag. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. Raccomandazioni EULAR per la gestione dell'artrite reumatoide con farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici e biologici: aggiornamento 2016. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960-977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.